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Fisiopatología de modelos murinos de α-sinucleína y enfermedad de Parkinson

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

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[spa] La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más 
común, afectando al 1 % de la población de más de 60 años. La EP se caracteriza por 
síntomas motores como el temblor en reposo, la bradicinesia y la rigidez, los cuales 
van ligados al diagnóstico de la enfermedad; sin embargo, existen otros síntomas no 
motores que aparecen en los años previos, como trastornos del sueño, trastornos 
digestivos, ansiedad o depresión. Los síntomas motores tienen su origen en la muerte 
selectiva de las neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra pars compacta (SNc), 
una región del mesencéfalo encargada del control del movimiento. Estas neuronas 
proyectan sus axones al estriado dorsal, como parte del circuito motor de los ganglios 
basales, y se estima que haya una pérdida del 70 % de estos axones y del 50 % de 
somas dopaminérgicos en el momento de aparición de los síntomas. Otra de las 
características histopatológicas de la EP es la presencia de inclusiones neuronales 
intracelulares denominadas cuerpos de Lewy, constituidas, entre otros componentes 
celulares, por agregados insolubles de la proteína α-sinucleína (αSyn). Además, 
mutaciones y multiplicaciones en el gen codificante de αSyn producen EP familiar, lo 
que convierte a αSyn en una proteína central en la patogénesis de esta enfermedad 
neurodegenerativa. Los eventos fisiopatológicos asociados con el exceso y/o la 
agregación de αSyn incluyen alteraciones en los terminales presinápticos, pero 
también defectos en la homeostasis mitocondrial, en las rutas degradativas celulares y 
neuroinflamación. Otros determinantes genéticos de la EP están implicados en estos 
mismos procesos celulares, y se ha determinado que los cuerpos de Lewy contienen 
proteínas axonales, mitocondrias, lisosomas y autofagosomas. La función de αSyn 
sigue sin estar esclarecida en la actualidad, y únicamente se ha descrito su papel en la 
regulación y exocitosis de vesículas de neurotransmisores en la sinapsis; sin embargo, 
no se conoce su papel fisiológico en otros procesos celulares relevantes para la 
fisiopatología de la EP.

En esta tesis hemos investigado los principales eventos y componentes celulares 
implicados en la neurodegeneración en dos modelos murinos: un modelo transgénico 
de EP familiar, que sobreexpresa la proteína αSyn humana sobre un fondo sin αSyn 
murina (SNCA-OVX), y un modelo knockout que carece de la proteína (Snca-/-). 
Hemos detectado que existe un solapamiento fisiopatológico temprano entre ambos 
modelos y, además, que la ausencia de αSyn en animales Snca-/- es suficiente para 
generar defectos de coordinación motora, una inducción autofágica en tejido y 
neuronas estriatales e incrementos lisosomales, tanto en el estriado como en la SNc. 
El déficit de αSyn también provoca cambios transcriptómicos en componentes de la 
cadena de transporte de electrones mitocondrial en tejido estriatal y mesencefálico, un 
aumento de crestas en las mitocondrias estriatales y un incremento de los contactos 
entre las mitocondrias y los lisosomas, necesarios para la correcta dinámica, 
funcionalidad y distribución de estos orgánulos. Aunque el modelo SNCA-OVX presenta 
alteraciones motoras específicas, como cambios en la marcha, comparte la inducción 
autofágica, los incrementos lisosomales y, parcialmente, los defectos transcripcionales 
bioenergéticos. Por otra parte, los modelos de αSyn también comparten activaciones 
de rutas de señalización relevantes para respuestas inmunes, pero, a diferencia de la 
sobreexpresión, la ausencia de αSyn reduce la microglía neurotóxica en el estriado y la 
SNc. Estos resultados ponen de manifiesto que la función de αSyn es necesaria para 
procesos celulares afectados en la EP, como el mantenimiento de la homeostasis 
mitocondrial, lisosomal, degradativa, y para las respuestas inmunes, y apoyarían la 
idea de que pueda haber un componente de pérdida de función contribuyendo a la 
fisiopatología de esta enfermedad neurodegenerativa.

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Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

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Fisiopatología de modelos murinos de α-sinucleína y enfermedad de Parkinson