# name
Investigating abdominal aortic aneurysm mechanisms: searching for new therapeutic targets to restrain inflammation and vascular remodelling

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a prevalent vascular degenerative disease defined as a focal and permanent dilation of the aorta at the abdominal level. The progressive weakening of the aortic wall can ultimately lead to rupture, a severe consequence associated with high mortality rates. The key factors contributing to the weakening and bulging of the aortic wall are chronic inflammation, proteolytic degradation of the extracellular matrix, loss of vascular smooth muscle cells (VSMCs) by apoptosis, and increased oxidative stress and neoangiogenesis. Currently, there are no pharmacological treatments to prevent AAA rupture or slow down its progression, and the only therapeutic option is the surgical repair of AAA at high risk of rupture, a procedure associated with high morbi-mortality. Thus, it is imperative to find new therapeutic targets for AAA. In recent years, our group has focused on studying the molecular mechanisms underlying the destructive remodelling of the vascular wall in AAA, postulating new therapeutic targets, with special emphasis on the repositioning of drugs with anti-inflammatory activity already used for other pathologies. In the present study, we found that the Wnt signalling pathway was dysregulated in AAA. In particular, the active form of  catenin was increased in the aorta from patients with AAA. In agreement, 
catenin was also upregulated in the aneurysmal lesions from the classical model of AAA [apolipoprotein E deficient (ApoE-/-) infused with Ang II] compared to control animals. However, the pharmacological inhibition of the Wnt signalling pathway at two levels limited cardiac hypertrophy but had no beneficial effect on preventing AAA. Previous studies from our group observed that the phosphodiesterase 4B (PDE4B) was increased in human AAA by microarray studies. In this study, we confirmed the overexpression of PDE4B in the abdominal aortas from two cohorts of patients. PDE4B was primarily located in inflammatory cells and to a lesser extent in VSMCs. In agreement, a similar profile was detected in the aortas from ApoE-/-mice infused with Ang II. In these mice, PDE4 inhibition with rolipram prevented the formation of Ang II-induced aneurysms by reducing vascular remodelling, MMP activity, inflammation and oxidative stress, without affecting blood pressure or cardiac hypertrophy caused by Ang II. We further analysed the molecular mechanisms underlying the beneficial effects of rolipram. In this context, we demonstrate that rolipram modulates the expression of enzymes involved in redox homeostasis and affects cell signalling pathways implicated in the formation of AAA. Likewise, here we show and induction of the phosphorylated form of ATP-citrate lyase (p-ACLY) in human AAA as well as in two animal models susceptible to Ang II-induced AAA: the ApoE-/- and mice overexpressing the human nuclear receptor NOR-1 (Neuron-derived orphan receptor-1) in the vascular wall (TgNOR-1VSMC). P-ACLY localised to inflammatory infiltrate in the aneurysmal lesions. The preventive treatment with bempedoic acid (BemA), a newly approved drug for the treatment of hypercholesterolemia and dyslipidaemia, protected against AAA formation in Ang II-infused ApoE-/- and TgNOR-1VSMC, without affecting the increase in blood pressure. BemA attenuated the exacerbated vascular remodelling and the disorganisation and rupture of elastic fibres induced by Ang II in these two models. Moreover, ACLY inhibition prevented the recruitment of macrophages and neutrophils within the aneurysmal lesion in experimental AAA. In ApoE-/- mice, the inhibition of ACLY shifted splenic monocytes toward a functionally anti-inflammatory phenotype, and attenuated the systemic inflammation. Overall, these results point to PDE4 as a pharmacological target for AAA and to BemA as a promising therapeutic strategy for AAA.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] L’aneurisma d’aorta abdominal (AAA) és una malaltia vascular degenerativa prevalent definida com una dilatació focal i permanent de l'aorta a nivell abdominal. El debilitament progressiu de la paret aòrtica pot acabar en el seu trencament, una conseqüència greu associada amb altes taxes de mortalitat. Els factors que contribueixen a l'afebliment de la paret aòrtica són la inflamació crònica, la degradació proteolítica de la matriu extracel·lular, la pèrdua de cèl·lules musculars llises vasculars (CMLV) per apoptosi, i l'increment de l'estrès oxidatiu i la neoangiogènesi. Actualment, no hi ha tractaments farmacològics per prevenir el trencament de l'AAA o frenar el seu progrés, i l'única opció terapèutica és la intervenció quirúrgica en casos d'AAA d’alt risc de trencament. Per tant, és imperatiu trobar noves dianes terapèutiques per aquesta malaltia. En els darrers anys, el nostre grup s'ha centrat en l'estudi dels mecanismes moleculars subjacents al remodelat destructiu de la paret vascular en l'AAA, postulant noves dianes terapèutiques, amb especial èmfasi en el reposicionament de fàrmacs amb activitat antiinflamatòria ja utilitzats per altres patologies. Demostrem que la via de senyalització de Wnt està desregulada en l'AAA. En particular, la forma activa de la β-catenina augmenta a l'aorta de pacients amb AAA, d’igual manera que en les lesions aneurismàtiques del model clàssic d'AAA [ratolins deficients en apolipoproteïna E (ApoE-/-) infosos amb Ang II]. No obstant, la inhibició farmacològica de la via de senyalització de Wnt a dos nivells va limitar la hipertrofia cardíaca però no va tenir cap efecte beneficiós en la prevenció de l'AAA. Estudis anteriors del nostre grup van observar que la fosfodiestarasa 4B (PDE4B) estava augmentada en l'AAA humà mitjançant microarrays. En el present, confirmem la sobreexpressió de la PDE4B en les aortes abdominals de dues cohorts de pacients, principalment localitzada en cèl·lules inflamatòries. En concordança, es va detectar un perfil similar en les aortes de ratolins ApoE-/- infosos amb Ang II. En aquests ratolins, la inhibició de la PDE4 amb rolipram va prevenir la formació d'aneurismes, acompanyada d’una reducció del remodelat vascular, l'activitat MMP, la inflamació i l'estrès oxidatiu, sense afectar la pressió arterial ni la hipertrofia cardíaca provocada per Ang II. Pel que fa als mecanismes moleculars subjacents als efectes beneficiosos del rolipram, demostrem que modula l'expressió d'enzims implicats en l'homeòstasi redox i afecta vies de senyalització cel·lulars involucrades en el desenvolupament de l'AAA. Per altra banda, es demostra la inducció de la forma fosforilada de l’ATP citrat liasa (p-ACLY) en l'AAA humà així com en dos models animals susceptibles a AAA induïda per Ang II: l’ApoE-/- i ratolins que sobreexpressen el receptor nuclear humà NOR-1 (Neuron-derived orphan receptor-1) a la paret vascular (TgNOR-1VSMC). El tractament amb àcid bempedoic (BemA), va protegir contra la formació d'AAA en ratolins ApoE-/- i TgNOR-1VSMC infosos amb Ang II, sense afectar l'augment de la pressió arterial. El BemA va atenuar el remodelat vascular exacerbat i la desorganització i ruptura de les fibres elàstiques provocades per l’Ang II en aquests dos models. A més, la inhibició de l'ACLY va prevenir el reclutament de macròfags i neutròfils dins de la lesió aneurismàtica en l’AAA experimental. En ratolins ApoE-/-, la inhibició de l'ACLY va desplaçar els monòcits esplènics cap a un fenotip antiinflamatori i va atenuar la inflamació sistèmica. En conjunt, aquests resultats assenyalen la PDE4 com a diana farmacològica per a l'AAA i a BemA com a estratègia terapèutica prometedora per a l'AAA.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Facultat - Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

# metadata.dc.title[].value
Investigating abdominal aortic aneurysm mechanisms: searching for new therapeutic targets to restrain inflammation and vascular remodelling