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Expresión del gen de la proteína MxA como biomarcador de respuesta al interferón beta en pacientes con esclerosis múltiple

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

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[spa] El Interferón beta (IFN-β) es uno de los tratamientos más ampliamente utilizados para la Esclerosis múltiple (EM). Se trata de una citoquina que actúa a través de su unión a un receptor de elevada afinidad en la superficie celular. Esto provoca la transcripción de factores que modifican la expresión génica, dando lugar a proteínas responsables del efecto antiviral, antiproliferativo y antiinflamatorio, tales como la proteína Mixovirus resistance A (MxA). Desafortunadamente, no todos los pacientes responden adecuadamente al tratamiento. Disponer de biomarcadores que faciliten la selección del tratamiento más óptimo para cada paciente se ha convertido en un objetivo de las investigaciones actuales. La expresión del gen de la proteína MxA se ha propuesto como biomarcador de respuesta al tratamiento con IFN-β desde dos enfoques: como indicador del estado de la vía de señalización del interferón tipo I y como indicador de biodisponibilidad del IFN-β una vez instaurado el tratamiento. Con el objetivo de estudiar la utilidad de la expresión de MxA como biomarcador de respuesta al tratamiento con IFN-β se seleccionando 104 pacientes diagnosticados de EM a los que se siguió de forma prospectiva y se obtuvieron muestras de sangre, previo inicio de tratamiento, a los 3 y a los 12 meses. Se realizó una PCR a tiempo real para evaluar la expresión del mRNA MxA. Para evaluar el estado de la vía de señalización del interferón, se llevaron a cabo los dos primeros trabajos: en el primero, se evalúa la expresión basal de MxA previo inicio del tratamiento. Los resultados muestran que el tiempo hasta el siguiente brote y hasta la progresión de la discapacidad es mayor en pacientes con expresión basal reducida de mRNA MxA, teniendo además la expresión basal de mRNA MxA, capacidad para predecir una buena respuesta al tratamiento con un valor predictivo positivo del 77%. En el segundo trabajo, se realiza un análisis de variables clínicas, radiológicas y de laboratorio de los pacientes que inician tratamiento con IFN-β. Aquellos pacientes que además de presentar una expresión basal incrementada de mRNA MxA, también presentan una mayor discapacidad basal y una menor inducción de MxA a los tres meses de iniciar el tratamiento, tienen mayor probabilidad de no responder adecuadamente al IFN-β evaluado como el tiempo hasta el siguiente brote. Para evaluar la biodisponibilidad del IFN-β una vez iniciado el tratamiento se llevó a cabo el tercer trabajo. En éste, se estudia la expresión de MxA después de un año de tratamiento con IFN-β y se evalúa la evolución clínica posterior. Los pacientes con expresión más elevada de mRNA MxA al año de tratamiento tardan más tiempo hasta el siguiente brote y hasta la progresión de la discapacidad. Por el contrario, aquellos con una expresión reducida presentaban antes tanto brotes como progresión de la discapacidad. Estos estudios nos permiten obtener las siguientes conclusiones: que la detección de una expresión basal de mRNA MxA baja puede ser un biomarcador útil para identificar pacientes diagnosticados de EMRR con elevada probabilidad de respuesta clínica al tratamiento con IFN- β. Que la presencia de una mayor inducción del mRNA MxA a los tres meses de haber iniciado el tratamiento se asocia a una mayor probabilidad de responder clínicamente al IFN-β y por último que la detección de una expresión reducida de mRNA MxA al año de iniciar el tratamiento con IFN-β se relaciona con una pérdida de respuesta clínica al tratamiento con IFN-β.

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[eng] Interferon beta (IFN-β) is one of the most common therapies used for multiple sclerosis (MS). Unfortunately, not all patients respond properly to MS therapies. It would be of value being able to determine whether a patient will respond or not to each type of treatment. Myxovirus resistance protein A (MxA) is a molecule induced after injection of IFN-β, and its quantification could be considered a biomarker of response to IFN-β therapy from two points of view: first as an indicator of the type I IFN pathway and second as an IFN-β bioavailability marker. To study MxA, 104 patients were selected and followed in a prospective manner. Blood samples were obtained before starting treatment and after 3 and 12 months of IFN-β. Real time PCR was performed to study mRNA MxA expression. In the first work, baseline expression of mRNA MxA was evaluated. The results showed that time to next relapse and to disability progression were longer in patients with lower baseline MxA mRNA levels, and this may be useful for predicting whether patients will respond or not to IFN-β, with a positive predictive value of 77%. In the second work, clinical, radiologic and laboratory variables were evaluated. The subgroup of MS patients whose baseline profile was consistent with greater disability, high baseline MxA, and low MxA induction after 3 months of treatment had a higher probability of non-responding to IFN-β than their counterparts. In the third work, mRNA MxA expression at one year was studied. Detection of mRNA MxA induction could be a useful parameter to identify patients who will respond to IFN-β treatment, defined as longer time to next relapse and to disability progression. The conclusions are: 1. Baseline mRNA MxA expression could be a useful biomarker to identify MS patients with high probability of clinical response to IFN-β treatment. 2.Detection of greater induction of mRNA MxA after 3 months of IFN-β treatment is associated with a greater probability of clinical response to IFN-β. 3. Detection of a reduced expression of mRNA MxA after one year of IFN-β treatment is related with a loss of clinical response to IFN-β.

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Expresión del gen de la proteína MxA como biomarcador de respuesta al interferón beta en pacientes con esclerosis múltiple