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Implicación de los genes MAPT y PGRN en la degeneración lobar frontotemporal: mecanismos patgénicos y expresión fenotípica.

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Universitat de Barcelona. Departament de Medicina

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[spa] Este trabajo se centra en el estudio de la implicación de los genes MAPT y PGRN en la degeneración lobar frontotemporal (DLFT). Se describen 2 nuevas mutaciones en estos genes (P301T en el gen MAPT y la A303AfsX57 en el gen PGRN) y no se encontraron variaciones en el número de copias del gen MAPT en las muestras estudiadas, apoyando que la existencia de alteraciones en la dosis génica de MAPT no seria una causa de DLFT. El mecanismo patogénico de la mutación P301T es potencialmente múltiple e incluye la reducción de la capacidad de promover el ensamblaje entre tau y los microtúbulos, la estimulación del ensamblaje de filamentos anómalos de tau y la creación de un nuevo sitio de fosforilación en la proteína tau. El mecanismo patogénico de la mutación A303AfsX57 es la haploinsuficiencia. Respeto al fenotipo clínico los pacientes con mutaciones en el gen MAPT presentan una historia familiar con patrón autosómico dominante de inicio precoz, siendo el diagnóstico clínico más frecuente el de demencia frontotemporal, si bien en ocasiones pueden presentar sintomatología similar a la degeneración corticobasal o la parálisis supranuclerar progresiva. El examen neuropatológico muestra una DLFT con presencia de depósitos de filamentos de proteína tau hiperfosforilada. Los pacientes con mutaciones en el gen PGRN suelen presentar una edad de inicio más tardía que los pacientes con mutaciones en el gen MAPT. El fenotipo clínico de estos pacientes suele ser también similar a la demencia frontotemporal, si bien la importante alteración del lenguaje puede conducir a un diagnóstico de afasia progresiva no fluente. El examen neuropatológico muestra una DLFT con inclusiones ubiquitin positivas (DLFT-U) con presencia de inclusiones neuronales intranucleares. Estas inclusiones, sin embargo no son patognomónicas de la presencia de mutaciones en PGRN. La proteína depositada en las inclusiones neuronales ubiquitinadas presentes en los pacientes con mutaciones en PGRN es la TDP-43.  Por otro lado se describe que la frecuencia del genotipo H1/H1 de MAPT en pacientes con DLFT no es significativamente diferente de la frecuencia en controles sanos en nuestro estudio. Tampoco encontramos diferencias en la ratio cerebral 4R/3R de RNAm de MAPT en pacientes con DLFT. Estos hallazgos sugieren que los eventos post-traduccionales podrían ser el principal factor que causa el depósito de isoformas específicas de tau en algunas taupatías, como algunos subtipos de la DLFT. Sin embargo, el incremento de la ratio 4R/3R de RNAm de MAPT en los portadores del genotipo H1/H1 sugiere que esta alteración podría ser el mecanismo a través del cual este genotipo incrementa el riesgo para desarrollar una taupatía. Finalmente se realizó un estudio de correlación clínico-genético-patológica en 32 casos con DLFT confirmada patológicamente. En este estudio se hallaron un amplio espectro de entidades clínicas y neuropatológicas, si bien se pudo establecer alguna asociación clínico-genética-patológica: el sustrato patológico de la demencia frontotemporal es impredecible, las mutaciones en el gen MAPT y los fenotipos clínicos de afasia progresiva no fluente y degeneración corticobasal se asocia a DLFT tau-positiva, mientras que la presencia de signos de motoneurona, la demencia semántica o las mutaciones en PGRN se asocian a DLFT-U.

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[eng] In this work we describe two new mutations. The first is a mutation (P301T) in the MAPT gene in a patient with familial frontotemporal dementia and parkinsonism, and a pattern of autosomal dominant inheritance. The fact that this new mutation is located in the same codon that other missense mutations (P301L and P301S) associated with tau pathology, highlights the importance of this site for the physiological function of tau protein. The second is a mutation in the PGRN gene (A303AfsX57) associated with late-onset frontotemporal dementia and with "cat's eye" shaped intranuclear and cytoplasmatic ubiquitin immunoreactive inclusions in the neuropathological exam. The A303AfsX57 mutation is consistent with a nucleotide deletion in exon 8 (c908delC). This deletion causes a frameshift at codon 303 that introduces a premature termination codon (A303AfsX57). Furthermore we determine that MAPT gene copy number variation is not involved in 70 patients with clinical diagnosis of FTLD.On the other hand we evaluated the 4R/3R tau mRNA ratio in 18 patients with frontotemporal lobar degeneration (FTLD), and the effect of the H1/H1 genotype on this ratio. The 4R/3R mRNA ratio in frontal cortex was similar in FTLD patients and controls. The H1/H1 genotype carriers showed a significant increase in 4R/3R mRNA ratio, suggesting that this genotype could modulate the tau mRNA splicing.Finally we performed a clinicopathological correlation and genetic analysis in 32 consecutive patients with neuropathological diagnosis of FTLD or CBD. According to previous studies, we described a broad spectrum of clinical and pathological features in these patients. However, we found certain degree of association of some clinical subtypes to specific pathological substrates: pathology underlying sporadic FTD is heterogeneous and not predictable. MAPT mutations and clinical diagnosis of PNFA and CBD were associated to tau-positive pathology. The presence of signs of lower MND and SD correlated with FTLD-U.

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Tesis Doctorals - Departament - Medicina

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Implicación de los genes MAPT y PGRN en la degeneración lobar frontotemporal: mecanismos patgénicos y expresión fenotípica.