# name
Síndromes Miasténicos Congénitos en Población Española: Caracterización Clínica, Genética y de su Respuesta Terapéutica

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

# metadata.dc.description.abstract[].value
[spa]  Los síndromes miasténicos congénitos (SMC) constituyen un grupo clínicamente heterogéneo de enfermedades de causa genética. Se caracterizan por presentar alteraciones en la transmisión neuromuscular por defectos en proteínas localizadas en la unión neuromuscular. Se han descrito hasta el momento 28 genes implicados. Una elevada proporción de pacientes con cuadros clínicos de fatigabilidad permanecen sin diagnóstico genético, lo que sugiere la implicación de otros genes todavía hoy desconocidos.

Conocer la repercusión y funcionalidad de la proteína deficitaria en cada uno de los subtipos de miastenia congénita es esencial para la selección del tratamiento. El tratamiento óptimo de los diversos cuadros clínicos se basa en el conocimiento fisiopatológico, y la caracterización clínica, genética y funcional de las diversas mutaciones sobre la transmisión neuromuscular. A pesar de los avances en el conocimiento de esta patología, hasta el momento no se había llevado a cabo en nuestro país un estudio epidemiológico que permitiera caracterizar los SMC.

Para estudiar las alteraciones genéticas más frecuentes en nuestro medio y definir las características clínicas y la respuesta terapéutica de cada uno de los subtipos de SMC hemos recogido los datos clínicos, neurofisiológicos y anatomopatológicos de 64 pacientes con diagnóstico genético de SMC. Adicionalmente, se incluye el primer caso descrito de una paciente con una miopatía congénita nemalínica por mutaciones en KLHL40 con probable afectación de la transmisión neuromuscular y respuesta clínica positiva a tratamientos habitualmente empleados en el tratamiento de patologías de la unión neuromuscular.

Nuestros resultados muestran que los genes que presentan mutaciones con mayor frecuencia en población española con SMC son CHRNE y RAPSN. Las mutaciones más frecuentes en España son: CHRNE c.130insG (Glu44Glyfs*3), CHRNE
c.1353insG (p.Asn542Gluf*4), RAPSN c.264C>A (p.Asn88Lys), DOK7 c.1124_1127dup (p.Ala378Serfs*30) y COLQ c.1289A>C (p.Tyr430Ser). Asimismo, la mutación CHRNE c.1327delG (p.Glu443Lysfs*64) es especialmente frecuente en población española de etnia gitana.

Con nuestra serie de pacientes hemos identificado algunas correlaciones genotipo-fenotipo de relevancia para la práctica clínica. Manifestaciones como la ptosis, la clínica bulbar, la oftalmoplejia, la debilidad cervical y la debilidad de cinturas son más frecuentes en algunos subtipos de SMC que en otros. La edad de inicio, la respuesta al tratamiento y el curso de la enfermedad a largo plazo también varían en función del gen implicado. La gran heterogeneidad clínica y genética de los síndromes miasténicos congénitos hace recomendable el diagnóstico genético para optimizar el tratamiento en cada caso.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng]  Congenital myasthenic syndromes (CMS) are a heterogeneous group of genetic disorders, all of which impair neuromuscular transmission. To date, more than 28 different genes have been associated with CMS. These genes encode proteins involved in neuromuscular junction structure or function.

Since response to treatment varies depending on the CMS subtype, and therapies that benefit one type of CMS can be harmful to another, it is recommended to obtain a genetic diagnosis or, at least, a suspicion based on clinical data before beginning any treatment. When no candidate genes are apparent, genetic suspicion can be based on mutation frequencies.

We describe the clinical findings and response to treatment in each of the different subtypes of CMS. Data from 64 CMS patients provide an overview of the different CMS subtypes in a large Spanish population. Moreover, we report the novel association of KLHL40-related congenital myopathy responding to acetylcholinesterase inhibition. Our case expands the spectrum of congenital myopathies with secondary defects of neuromuscular transmission. 

CHRNE and RAPSN were the genes where mutations were most frequently detected. Remarkably, several founder mutations made a large contribution to CMS in Spain: RAPSN c.264C>A (p.Asn88Lys), CHRNE c.130insG (Glu44Glyfs*3), CHRNE c.1353insG (p.Asn542Gluf*4), DOK7 c.1124_1127dup (p.Ala378Serfs*30), and particularly frequent in Spain in comparison with other populations, COLQ c.1289A>C (p.Tyr430Ser).

Furthermore, we describe phenotypes and distinguishing clinical signs associated with the various CMS genes which might help to identify specific CMS subtypes to guide diagnosis and management.

# metadata.dc.title[].value
Síndromes Miasténicos Congénitos en Población Española: Caracterización Clínica, Genética y de su Respuesta Terapéutica