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Estudio de los efectos neuropsicofarmacológicos de las nuevas sustancias psicoactivas N-etilpentilona y N-etilpentedrona en ratón. Influencia de la variable sexo

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Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

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[spa] El consumo de sustancias psicoactivas constituye un serio problema de salud
global que puede dar lugar tanto a intoxicaciones como al desarrollo de
trastornos por uso de sustancias. La consolidación de estos trastornos sigue
planteando grandes incógnitas, algunas de las cuales señalan al sexo del
consumidor: aunque las mujeres consumen en menor medida que los hombres,
estas progresan más rápidamente hasta la adicción; una tendencia que ha sido
acuñada como efecto telescopio.
En este contexto, uno de los grupos constituyentes del fenómeno de las nuevas
sustancias psicoactivas, las catinonas sintéticas, supone un reto para la salud
pública a nivel global. Se trata de fármacos psicoestimulantes con estructura
β-cetoanfetamínica que mimetizan los efectos de drogas más populares —como
la cocaína, la metanfetamina y la 3,4-metilendioximetanfetamina (conocida
también como MDMA o éxtasis)— y que se consideran equivocadamente una
alternativa «legal» y «segura» a estas. Aunque estas drogas emergen como
novedades en el mercado ilícito de drogas sin estar inicialmente sujetas a un
control legal específico, terminan siendo fiscalizadas conforme se acumula
evidencia del riesgo que comportan. En respuesta a este control, otras nuevas
moléculas que tan solo difieren en ligeras modificaciones estructurales y que
producen efectos similares irrumpen en el mercado.
Las catinonas sintéticas N-etilpentilona (NEP) y N-etilpentedrona (NEPD) han
aparecido recientemente en el mercado ilícito de drogas. Aunque poco se conoce
aún sobre sus efectos, su consumo ya ha sido asociado con diversos casos de
intoxicación y muertes. Así pues, el propósito de la presente tesis doctoral fue
profundizar en los efectos de la NEP y la NEPD en un modelo preclínico de ratón,
con el principal objetivo de evaluar su potencial de abuso y de dependencia, así
como los riesgos que comporta su consumo y la influencia de la variable sexo en
dichos efectos.
Mediante análisis neuroquímicos, la determinación de parámetros fisiológicos
básicos y diversos estudios comportamentales, esta tesis doctoral exploró los
efectos de la exposición aguda y repetida a la NEP y la NEPD en ratones jóvenes.
Los resultados mostraron que ambas drogas alteran la neurotransmisión
monoaminérgica, inducen acumulación de ΔFosB, disminuyen la ganancia de
peso corporal, reducen la exploración social, incrementan la agresividad y
provocan una hipertermia leve en ratones macho jóvenes. Asimismo, aunque la
NEP incrementó la actividad locomotora e indujo la adquisición del
comportamiento de preferencia condicionada de lugar y de autoadministración
en ratones de ambos sexos, se evidenció una clara influencia de la variable sexo
en sus efectos: los machos mostraron mayores incrementos de la locomoción, la
hipertermia y la expresión de mRNA de genes que son clave para la adaptación
del sistema de recompensa que las hembras; fueron el único sexo en sensibilizarse
a la NEP, y además extinguieron y reinstauraron la preferencia condicionada de
lugar con mayor facilidad que las hembras. Esto reveló que los ratones macho
son más sensibles a los efectos de la NEP que las hembras. En cambio, las
hembras se autoadministraron más NEP a dosis altas que los machos, lo que
podría indicar una mayor vulnerabilidad a la droga. Estas diferencias no
responden a factores cinéticos, sino que probablemente tengan un origen
farmacodinámico.
De ser extrapolables a humanos, el conjunto de los hallazgos de esta tesis doctoral
indicaría que la NEP y la NEPD poseen un elevado potencial de abuso y de
dependencia, y que podrían constituir una amenaza para la salud pública.
Además, sugieren que los efectos y los riesgos del consumo de NEP podrían
depender del sexo del consumidor.

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[eng] The consumption of psychoactive substances can result in intoxication cases and
substance use disorders, with notable sex differences: despite women consuming
less than men, they progress faster to addiction, a phenomenon known as the
telescoping effect.
In this context, synthetic cathinones are psychostimulant β-ketoamphetamine
compounds that mimic the effects of drugs of abuse —such as cocaine and 3,4-
methylenedioxymethamphetamine— and are mistakenly considered a «legal»
and «safe» alternative to them. Although these drugs emerge as novelties on the
illicit drug market without being initially subjected to specific legal control, they
end up being controlled as the evidence of their risks accumulates. In response
to this control, new compounds exhibiting slight structural modifications that
produce similar effects emerge in the drug market.
Among them, N-ethylpentylone (NEP) and N-ethylpentedrone (NEPD) have
recently appeared on the illicit drug market and have already been associated
with several intoxication and death cases. Therefore, the purpose of this doctoral
thesis was to investigate the effects of NEP and NEPD in a mouse model, with
the main objective of assessing their abuse and dependence potential, as well as
the risks associated with their consumption and the influence of the variable sex
on their effects.
This doctoral thesis explored the effects induced by NEP and NEPD in mice
through neurochemical analyses, the determination of basic physiological
parameters, and several behavioural studies. The results showed that both drugs
altered monoaminergic neurotransmission, induced ΔFosB accumulation,
decreased body weight gain, deteriorated social interaction, and caused mild
hyperthermia in young male mice. Furthermore, an influence of the variable sex
on the effects of NEP was revealed: males showed greater increases than females
in locomotion, hyperthermia, and mRNA expression of genes involved in the
adaptation of the reward system, were the only sex to develop sensitisation to
NEP, and also extinguished and reinstated conditioned place preference more
easily than females. In contrast, females self-administered more NEP than males
at a high dose.
If translated to humans, the findings of this doctoral thesis suggest that NEP and
NEPD would possess high abuse and dependence potential and could pose a
threat to public health. Furthermore, the results indicate that the effects and
hazards associated with NEP intake may depend on the sex of the consumer:
males could be more sensitive to its effects, while females could be more
vulnerable to the consumption of NEP.

# metadata.dc.rights[].value
cc by-nc-nd (c) Espinosa Velasco, María, 2026

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Tesis Doctorals - Facultat - Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

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Estudio de los efectos neuropsicofarmacológicos de las nuevas sustancias psicoactivas N-etilpentilona y N-etilpentedrona en ratón. Influencia de la variable sexo