# name
Análisis de genes situados en el haplotipo H1 de la región 17q21 y de genes involucrados en la fosforilación de "tau" en la parálisis supranuclear progresiva

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Medicina

# metadata.dc.description.abstract[].value
[spa] INTRODUCCIÓN: La parálisis supranuclear progresiva (PSP) se caracteriza por el depósito anormal de proteína tau hiperfosforilada en ganglios basales y tronco cerebral. Su etiología es desconocida y el único factor de riesgo genético conocido es su asociación con el haplotipo H1, que engloba un conjunto de polimorfismos en la región 17q21 incluyendo el gen tau y genes flanqueantes. Este haplotipo podría actuar modulando la expresión o el "splicing" de tau, pero existen otros genes candidatos importantes para la función neuronal o relacionados con la función de tau como saitohin, NIK y CRHR1 en esta región, o kinasas implicadas en la fosforilación de tau como GSK-3beta, en otras regiones. OBJETIVOS: Investigar el efecto de polimorfismos y mutaciones de los genes saitohin, CRHR1, región 3'-UTR de tau  y GSK-3β sobre el riesgo de desarrollar PSP, y analizar la expresión de CRHR1 en el cerebro de pacientes fallecidos con PSP.METODOLOGÍA: Pacientes con criterios de PSP probable y controles sanos reclutados por la Unidad de Trastornos del Movimiento del Hospital Clínic. Se secuenció la región 3'UTR de tau, diseñando primers específicos, y la región codificante de saitohin en 3 PSP y se genotipó el polimorfismo Q7R en 57 PSP y 83 controles usando métodos previamente descritos. Se secuenció la región codificante de NIK en 3 PSP con métodos previamente descritos y se genotipó el polimorfismo 2839G/C en 40 PSP y 35 controles mediante el enzima de restricción HphI. Se cuantificó la expresión génica de CRHR1 en globus pallidus con PCR a tiempo real en 12 PSP, 10 Alzheimer, 5 pacientes con enfermedad cerebrovascular y 6 controles. Se secuenció la región codificante de CRHR1 en 2 PSP y se genotipó el polimorfismo -16C/T en 40 PSP y 51 controles mediante SSCP. Se genotipó el polimorfismo -50T/C de GSK-3beta en 93 PSP y 125 controles. Los análisis estadísticos se hicieron con el programa SPSS 11.5, usando el test chi-cuadrado para comparar las frecuencias genotípicas y alélicas y el test de Kruskal-Wallis para la comparación de los niveles de expresión génica.RESULTADOS: No se hallaron mutaciones en la región 3'-UTR de tau ni en la región codificante de los genes saitohin, NIK y CRHR1. El genotipo QQ de saitohin fue más frecuente en PSP que en controles (91.2% vs 47%) y cosegregaba con el genotipo CC del polimorfismo G(-221)C del promotor de tau. No se hallaron diferencias entre PSP y controles en la frecuencia genotípica del polimorfismo de NIK. La expresión de mRNA de CRHR1 en globus pallidus fue similar en PSP y el resto de sujetos. El genotipo CC del polimorfismo de CRHR1 fue más frecuente en PSP que en controles (80% vs 53%). El genotipo CC del polimorfismo-50 T/C de GSK-3-betafue algo menos frecuente (p=0.048) y el alelo T más frecuente (p=0.033) en PSP que en controles, y no se detectó interacción con el haplotipo H1/H1.CONCLUSIONES: Nuestros resultados no apoyan que la región 3'UTR de tau presente variantes génicas que puedan explicar el riesgo proporcionado por el haplotipo H1 para sufrir PSP. El genotipo QQ de saitohin y el genotipo CC del polimorfismo de CRHR1 están asociados a PSP en nuestra población y forman parte del haplotipo H1. El gen NIK no está incluído en el haplotipo H1 y no incrementa el riesgo de PSP. La ausencia de mutaciones y de alteración en la expresión génica en ganglios basales no apoya un papel funcional del gen CRHR1 en la PSP. El alelo T del polimorfismo -50T/C GSK-3β está sobrerepresentado en PSP y podría ser un factor de riesgo adicional independiente del haplotipo H1; alternativamente, el genotipo CC podría ser un factor protector.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Progressive supranuclear palsy (PSP) is characterised by abnormal deposition of hyperphosphorylated tau protein in basal ganglia and brainstem. The only known genetic risk factor is the H1 haplotype in the tau gene region, but there are other candidate genes related to tau or neuronal function like saitohin, NIK and CRHR1 in this region or tau-kinases like GSK-3beta in other regions. The aim of this work was to analyse variations of these genes and CRHR1 brain expression in PSP. Patients and controls were recruited by the Hospital Clínic Movement Disorders Unit. Sequencing of tau-3'UTR region and coding region of saitohin were performed in 3 PSP patients, and the Q7R saitohin polymorphism was genotyped in 57 PSP and 83 controls. The coding region of NIK was sequenced in 3 PSP and the 2839G/C polymorphism was genotyped in 40 PSP and 35 controls. CRHR1 gene expression was quantified in globus pallidus using real-time PCR in 12 PSP, 10 Alzheimer, 5 stroke patients and 6 controls. The coding region of CRHR1 was sequenced in 2 PSP and the -16C/T polymorphism was genotyped in 40 PSP and 51 controls. The GSK-3beta -50T/C polymorphism was genotyped in 83 PSP and 125 controls. Genotype and allelic frequencies were compared using the chi-square test and gene expression levels with the Kruskal-Wallis test. No mutations were found. The saitohin QQ genotype and the CRHR1 CC genotype were more frequent in PSP than in controls (91.2% vs 47%; 80% vs 53%), and the NIK genotype frequencies were similar. CRHR1 mRNA expression in globus pallidus was similar in PSP and the rest of subjects. The T allele of the GSK-3polymorphism was more frequent in PSP than in controls (p=0.033), and no interaction was detected with the H1/H1 haplotype. Our results do not support a role of tau-3'UTR and CRHR1 in PSP. The saitohin and CRHR1 polymorphisms are associated with PSP in the context of the H1 haplotype. The NIK gene is not included in the H1 haplotype and does not increase the risk of PSP. GSK-3β genetic variations could be an additional genetic risk factor indepedent of the H1 haplotype.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Medicina

# metadata.dc.title[].value
Análisis de genes situados en el haplotipo H1 de la región 17q21 y de genes involucrados en la fosforilación de "tau" en la parálisis supranuclear progresiva