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Biomarcadores y genes relacionados con alteraciones en ganglios basales en la infancia

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

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[spa] Esta tesis es el resultado de un proyecto multicéntrico y traslacional en pacientes pediátricos con trastornos del movimiento y alteraciones en los ganglios basales, centrándose en la parte bioquímica y genética desde un enfoque clínico y radiológico. Estos pacientes presentan hiperintensidades en la secuencia T2 y/o mineralizaciones a nivel de los ganglios basales. En esta serie de pacientes predomina el fenotipo de síndrome de Leigh, encontrando también pacientes con síndrome de Alexander, Aicardi-Goutières, enfermedad Moyamoya e hipermanganesemia. El diagnóstico molecular de estos pacientes es complicado debido a la gran heterogeneidad clínica, radiológica y genética que pueden presentar. La secuenciación de exoma completo junto con la secuenciación del ADN mitocondrial ha resultado ser la herramienta más eficaz para el diagnóstico de estos pacientes. A pesar de ello, los paneles génicos han sido de utilidad en el grupo de pacientes que presentan calcificaciones en los ganglios basales, al tratarse de pacientes con fenotipos y genotipos más definidos. Las deficiencias de dos enzimas implicadas en el catabolismo de la valina (SCEH y HIBCH) representan el 20% de los pacientes con síndrome de Leigh y diagnóstico molecular, siendo una de las causas genéticas más comunes. El reclutamiento de 19 nuevos pacientes con estas deficiencias junto con el estudio bibliográfico de los casos reportados ha permitido delinear los rasgos fenotípicos y genotípicos de estos pacientes. Así, podemos observar que los pacientes con un déficit de SCEH presentan un mayor rango de severidad, incluyendo un fenotipo leve de distonía paroxística asociado estadísticamente al cambio genético c.518C>T, pudiendo diagnosticar un paciente con este fenotipo leve mediante estudios de expresión proteína y patrón de splicing. Por otro lado, este estudio nos ha permitido realizar una posible correlación genotipo-fenotipo en pacientes con mutaciones en homozigosis en HIBCH encontrando que aquellos que portan cambios situados en la superficie de la proteína tienen una mayor supervivencia comparados con aquellos pacientes con cambios en la región catalítica. Por otro lado, la puesta a punto del análisis de manganeso en líquido cefalorraquídeo de un paciente con mutaciones en el gen SLC39A14 ha permitido verificar el diagnóstico y reforzar la hipótesis del acúmulo de manganeso en cerebro en esta enfermedad. El tratamiento con el quelante Na2CaEDTA ha resultado ser eficaz en este paciente a nivel bioquímico, teniendo en cuenta que debe suministrarse empezando con dosis bajas y tener un seguimiento del manganeso y otros elementos traza durante el proceso. La medida del índice palidal en la resonancia magnética ha facilitado la monitorización de los efectos en cuanto al depósito de manganeso cerebral durante el tratamiento. Por último, mediante una revisión se ha observado que hay que tener en cuenta una deficiencia en el transporte o metabolismo de la tiamina en aquellos pacientes con episodios recurrentes de encefalopatías y/o distonía, elevación de lactato en sangre /o líquido cefalorraquídeo o incremento de alfa-cetoglutarato en orina y lesiones en el tálamo y los ganglios basales. En estos pacientes, la detección de las distintas isoformas de tiamina mediante cromatografía líquida de alta eficacia en sangre total y líquido cefalorraquídeo permite tanto el diagnóstico como la monitorización del tratamiento. En conclusión, un equipo interdisciplinar con clínicos, radiólogos, bioquímicos y genetista ha sido fundamental a la hora del diagnóstico de los pacientes con alteraciones en los ganglios basales.

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[eng] In this thesis, we present a cohort of patients with hyperintensities in T2-WI sequence on magnetic resonance imaging and/or presence of mineralization in basal ganglia, most of them presenting a Leigh syndrome. Whole exome sequencing together with mitochondrial DNA sequencing has proven to be the most effective technique for its diagnosis due to the clinical and genetic heterogeneity of these diseases. Patients with mutations in ECHS1 and HIBCH, implicated in valine catabolism, have been studied in depth, reporting 19 new patients with these defects. Thus, we observed that patients with an ECHS1 deficit present a greater range of severity, including a mild phenotype of paroxysmal dystonia statistically associated with the genetic change c.518C> T. This study has allowed a possible genotype-phenotype correlation in patients with homozygous mutations in HIBCH; we found that those patients who carry changes located on the surface of the protein have a longer survival compared to those with changes in the catalytic region. On the other hand, the analysis of manganese in cerebrospinal fluid has been developed in a patient with mutations in SLC39A14, allowing to verify the diagnosis and reinforce the hypothesis of the brain manganese accumulation in this disease. Pallidal index on magnetic resonance imaging has facilitated the monitoring of manganese accumulation in brain during treatment with the ion chelation Na2CaEDTA. Finally, through a bibliographic review of patients with deficits in thiamine transport or metabolism, it has been possible to delineate the clinical, radiological, biochemical and genetic profile of these patients as well as the study of the different isoforms of thiamine using high liquid chromatography. Efficacy of this analysis in whole blood and cerebrospinal fluid has allowed diagnosis and treatment monitoring. In conclusion, an interdisciplinary group including clinicians, radiologists, biochemists and geneticists has been essential to be able to confirm the pathogenicity of the genetic changes and molecularly diagnose more than a half of patients with basal ganglia lesions.

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Biomarcadores y genes relacionados con alteraciones en ganglios basales en la infancia