# name
The role of IL-9 and IL-22 in the effector function of memory CLA+ T lymphocytes in atopic dermatitis

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Atopic dermatitis is a common chronic, heterogeneous, inflammatory skin condition affecting around 10% of the adult population worldwide, with a huge quality of life impact, particularly in patients with moderate-to-severe disease. The development of atopic dermatitis is complex and comprises a strong genetic predisposition, epidermal barrier dysfunction, cutaneous dysbiosis with particular overgrowth of Staphylococcus aureus (S. aureus), an abnormal immune activation, and intense pruritus, all leading to the appearance of cutaneous lesions. Atopic dermatitis lesions are highly infiltrated by Cutaneous Lymphocyte-associated Antigen (CLA)+ T cells, a subpopulation of effector memory T cells with cutaneous tropism, accounting for over 90% of skin infiltrating T cells. The CLA+ T cells recirculate between skin and blood and reflect the immune abnormalities present in atopic dermatitis lesions. In addition, they can be easily isolated from peripheral blood, thus being a valuable tool to translationally studying the immunological mechanisms taking place in the skin during atopic dermatitis. Our group has previously developed an ex vivo model of moderate-to-severe atopic dermatitis—based on the co-culture of circulating CLA+ memory T cells and autologous epidermal cells, activated with relevant disease-associated triggers such as S. aureus microorganism and house dust mite (HDM) allergen—that has generated valuable translational insights by allowing the functional stratification of patients and linking CLA+ T-cell cytokine production in vitro with the clinical features of patients. Over the past decade, safe and efficacious specific Th2-targeting agents have been approved. However, these therapeutic options lead to clear skin only in up to 30% of patients. Thus, targeting Th2 cytokines does not control disease activity in all patients, implying the involvement of other cytokines beyond IL-4, IL-13 and IL-31 in a considerable number of patients. These precedents let us to investigate the effector function of CLA+ memory T cells, focusing of the production of IL-9 and IL-22 in response to HDM allergen and staphylococcal enterotoxin B (SEB). First, the activation with HDM allergen and staphylococcal enterotoxin B (SEB) induced the secretion of IL-9 in both skin-tropic CLA+ and extracutaneous CLA− memory T cells. However, HDM induced a stronger IL-9 response than SEB. Additionally, total and specific IgE levels positively correlated with IL-9 in vitro response to HDM, but not SEB. Of note, the production of IL-9 was highly variable among patients, allowing patient stratification into IL-9 producers and non-producers. IL-9 responses triggered by HDM were associated with broader Th2, Th17 and Th22 cytokine inflammation compared to SEB, and in both cases were especially higher in initial stages of the disease. Next, the study of IL-22 response to HDM allergen by CLA+ memory T cells defined two groups of patients: those producing IL-22 (IL22P) and those with no IL-22 response (IL22NP). Cutaneous lesions from IL22P patients showed an increased degree of epidermal thickening and higher IL22 mRNA expression in comparison with lesional skin from IL22NP and healthy skin from controls. In addition, the IL22P group showed elevated IgE levels against HDM and SEB in plasma. In summary, this translational doctoral thesis demonstrates that adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis present a heterogeneous production of IL-9 and IL-22 by circulating CLA+ memory T cells in response to disease-associated environmental triggers, which enables the functional stratification of patients into producers and non-producers. This novel translational insight expands the understanding of disease-associated endotypes and may contribute to the selection of more personalized treatment approaches.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] La dermatitis atòpica és una malaltia dermatològica comuna, crònica, heterogènia i inflamatòria, que afecta al voltant del 10% de la població adulta mundial i té un gran impacte en la qualitat de vida dels pacients, especialment els que pateixen una malaltia moderada-greu. Aquesta malaltia complexa sobrevé en individus amb una forta predisposició genètica, una funció barrera alterada, amb una disbiosi cutània marcada per una colonització excessiva de Staphylococcus aureus (S. aureus), una activació immunitària aberrant, i un prurit intens, que conjuntament condueix a l’aparició de lesions cutànies. Les lesions atòpiques alberguen gran quantitat de limfòcits T que expressen el marcador Antigen Cutani associat a Limfòcits (CLA, per les seves sigles en anglès). La molècula CLA identifica una població de limfòcits T efectors de memòria amb tropisme cutani i permet la seva recirculació entre la pell i la sang. Els limfòcits T de memòria CLA+ representen més del 90% dels limfòcits T que infiltren la pell durant processos inflamatoris cutanis i reflecteixen les anormalitats immunològiques presents en les lesions atòpiques. Donat que els limfòcits T de memòria CLA+ es poden aïllar fàcilment de la sang perifèrica, esdevenen una eina molt valuosa per estudiar translacionalment els mecanismes immunològics que ocorren a la pell en pacients amb dermatitis atòpica. Prèviament, el nostre grup ha desenvolupat un model ex vivo de dermatitis atòpica moderada-greu—basat en el co-cultiu de limfòcits T de memòria CLA+ I cèl·lules epidèrmiques autòlogues activades amb desencadenants rellevants per la malaltia com el bacteri S. aureus i els al·lèrgens de l’àcar de la pols (HDM, per les seves sigles en anglès)—que ha generat coneixements translacionals valuosos en permetre l’estratificació funcional de pacients i vincular la producció de citoquines per limfòcits T de memòria CLA+ in vitro amb les característiques clíniques dels pacients. Durant l’última dècada, s’han aprovat diversos agents específics dirigits contra la resposta Th2 que han demostrat ser segurs i eficaços. No obstant això, aquestes opcions terapèutiques només aconsegueixen una remissió completa en el 30% dels pacients. Per tant, l’acció contra les citoquines Th2 no controla la malaltia en tots els pacients, i això implica la participació d’altres citoquines a part de la IL-4, IL-13 i IL-31 en un nombre considerable de pacients. Aquests antecedents ens han portat a investigar la funció efectora dels limfòcits T de memòria CLA+, centrant-nos en la producció de IL-9 i IL-22 en resposta a l’HDM i l’enterotoxina B estafilocòccia (SEB, per les seves sigles en anglès). En el primer estudi, l’activació amb HDM i SEB va induir la secreció de IL-9 tant en limfòcits T de memòria amb tropisme cutani (CLA+) com extra-cutani (CLA−). No obstant això, l’HDM va induir una major resposta IL-9 que el SEB. A més a més, els nivells d’IgE total i específica van correlacionar positivament amb la resposta IL-9 in vitro a l’HDM, però no al SEB. Notòriament, la producció de IL-9 era molt heterogènia entre pacients, el que va permetre la seva estratificació en productors i no productors de IL-9. La resposta IL-9 desencadenada per HDM es va associar amb una inflamació més àmplia caracteritzada per citoquines Th2, Th17 i Th22 en comparació amb la desencadenada per SEB, i ambdós casos els nivells de IL-9 van ser especialment elevats a les primeres etapes de la malaltia. En el segon estudi, l’exploració de la producció de IL-22 en resposta a l’HDM pels limfòcits T de memòria CLA+ va definir dos grups de pacients: aquells amb producció de IL-22 (categoritzats com IL22P) i aquells sense secreció de IL-22 (designats com IL22NP). Les lesions cutànies dels pacients IL22P presentaven un major grau d’hiperplàsia epidèrmica i considerable expressió gènica de IL22, en comparació amb la pell lesional dels pacients IL22NP i la pell sana dels controls. Altrament, els pacients IL22P presentava nivells més elevats d’IgE específica contra HDM i SEB en plasma que els grups IL22NP i control. En conclusió, aquests tesi doctoral translacional demostra que els pacients adults amb dermatitis atòpica moderada-greu presenten una producció heterogènia de IL-9 i IL-22 mediada per limfòcits T de memòria CLA+ en resposta a desencadenants ambientals associats a la malaltia, permetent la seva estratificació funcional en productors i no productors. Aquesta estratègia translacional innovadora amplia el coneixement sobre els endotips de la malaltia i pot contribuir a la selecció de tractaments més personalitzats.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia

# metadata.dc.title[].value
The role of IL-9 and IL-22 in the effector function of memory CLA+ T lymphocytes in atopic dermatitis