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Antagonistas de las integrinas GPIIb-IIIa y VLA-4

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Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica

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[spa] La presente Tesis Doctoral es un trabajo de investigación aplicada en el campo de la Química Médica. Se centra en el estudio de las integrinas GPIIb-IIIa y VLA-4, unos receptores de adhesión celular de tipo proteínico, que recientemente han sido validados como dianas potencialmente terapéuticas. Por un lado los antagonistas de la integrina GPIIb-IIIa han demostrado su eficacia como potentes antiagregantes plaquetarios y por otro, los antagonistas de la VLA-4 podrían aportar un nuevo tratamiento en enfermedades inflamatorias crónicas (esclerosis múltiple, asma, ó artritis reumatoidea). El trabajo se estructura en dos capítulos independientes. En el primero se plantea la optimización de la síntesis del ácido 2(S)-(bencenosulfonilamino)-3-[N-[[2-(4,4'-bipiperidin-1-il)-4-isopropiltiazol-5-il]carbonil]amino]propiónico ó UR-12947. Este compuesto había sido identificado previamente como un potente antagonista de la integrina GPIIb-IIIa y fue elegido como candidato para iniciar estudios clínicos. En esta parte se han estudiado todas las reacciones necesarias para preparar este compuesto, y se ha conseguido finalmente adecuar la síntesis para su ejecución en una planta piloto: se han mejorado los rendimientos en todos los pasos y se han evitado las cromatografías. Finalmente, también se ha puesto a punto un método de separación de enantioisómeros mediante electroforesis capilar para asegurar la pureza óptica del producto final. En el segundo capítulo, en primer lugar se han diseñado una serie de nuevas moléculas con carácter peptidomimético que podrían actuar como potentes antagonistas de la VLA-4. Este estudio se ha realizado empleando técnicas computacionales de modelado molecular. Como resultado de este trabajo se propuso la síntesis de 61 compuestos divididos en tres familias: derivados del ácido glutámico, del ácido (S)-2,3-diaminopropiónico (DAP) y de la serina. Se desarrollaron esquemas de síntesis convergentes comunes para las dos primeras familias y un esquema específico para los derivados de la serina, y se prepararon todos los compuestos pretendidos. En el caso concreto de las ureas derivadas del DAP se ha puesto a punto una nueva metodología sintética para su preparación a partir de la apertura nucleofílica de imidazolonas usando radiación de microondas. Finalmente, todos los compuestos se han evaluado farmacológicamente y se ha realizado un estudio estructura-actividad (SAR). En este estudio se han identificado compuestos con una potente actividad in vitro como antagonistas de la VLA-4 y se han seleccionado los más activos para iniciar estudios farmacocinéticos. Además se han deducido importantes hechos estructurales que nos han permitido entender mejor la interacción entre la integrina VLA-4 y su ligando natural, el VCAM-1.

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[eng] This work is focused in a Medicinal Chemistry research in the Integrin field. Integrins are a large family of cell surface transmembrane receptors involved in numerous biological processes. Two integrins are studied in this thesis: the GPIIb-IIIa, implicated in cardiovascular diseases and the VLA-4, involved in autoimmune diseases.  This thesis has two parts. First, the synthetic route for the preparation of 2(S)-(benzenesulphonylamino)-3-[N-[[2-(4,4'-bipiperidin-1-yl)-4-isopropylthiazol-5-yl]carbonyl]amino]propionic acid (UR-12947) was optimised in order to scale it up in a pilot plant. This compound had been identified as a potent GPIIb-IIIa integrin antagonist.  In the second part, the design, synthesis and biological activities of novel VLA-4 antagonist series are described. These compounds could potentially be effective therapies for asthma, multiple sclerosis, and rheumatoid arthritis. Several compounds showed nanomolar IC50 values, and they were selected for pharmacokinetics studies. Furthermore, new ideas about the interaction between the VLA-4 and its natural ligand, the VCAM-1 are proposed.

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Tesis Doctorals - Departament - Química Orgànica

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Antagonistas de las integrinas GPIIb-IIIa y VLA-4