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Estudio mediante resonancia magnética funcional y espectroscopía por resonancia magnética del condicionamiento aversivo en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

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[spa] Modelos neurobiológicos recientes del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) han sugerido que las alteracions en el condicionamiento del miedo pueden explicar la sintomatología del TOC, y han puesto de relieve la importancia de evaluar las redes cerebrales del miedo. Es importante destacar que la terapia cognitivo-conductual (TCC), que incluye la exposición y la prevención de la respuesta, es una psicoterapia de primera línea para pacientes con TOC y se basa en los principios del condicionamiento del miedo. 
Se hipotetiza que los pacientes con TOC diferirían de los controles sanos en la conductancia dermal y la activación cerebral durante el condicionamiento del miedo, así como en la concentración de glutamato en la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC). Además, la concentración de glutamato en la vmPFC se correlacionaría con la gravedad del TOC y las respuestas de conductancia dermal durante el condicionamiento del miedo. Por último, la activación cerebral y la concentración de glutamato en la vmPFC estarían asociadas con los resultados de la TCC en pacientes con TOC. 
El objetivo general de esta tesis es evaluar los correlatos neurobiológicos del condicionamiento del miedo en pacientes con TOC, así como su asociación con los resultados de la TCC. En concreto, se compararán la conductancia dermal y la activación cerebral durante el condicionamiento del miedo, junto con la concentración de glutamato en el vmPFC, entre pacientes con TOC y controles sanos. Además, se investigará la relación entre la concentración de glutamato en el vmPFC, la gravedad del TOC y las respuestas de conductancia cutánea durante el condicionamiento del miedo. Por último, se analizarán las medidas cerebrales (es decir, la activación cerebral y la concentración de glutamato en la vmPFC) como posibles biomarcadores predictivos de la respuesta a la TCC en pacientes con TOC. 
Se evaluraron pacientes con TOC (n = 18) y controles sanos (n = 18) mediante medidas de EDA y fMRI durante un paradigma experimental de condicionamiento del miedo de 2 días (es decir, aprendizaje del miedo, aprendizaje de la extinción del miedo y recuerdo de la extinción del miedo), así como utilizando MRS para evaluar los niveles de glutamato en la vmPFC. Los pacientes con TOC (n = 12) fueron tratados consecutivamente con TCC. 
Los pacientes con TOC, en comparación con los controles sanos, mostraron una menor activación cerebral en la ínsula y el córtex cingulado anterior dorsal durante el aprendizaje del miedo. La concentración de glutamato en el vmPFC se asoció negativamente con las respuestas de conductancia dermal durante el recuerdo de la extinción del miedo y se correlacionó positivamente con la respuesta a la TCC en pacientes con TOC. Además, la activación cerebral en la ínsula se asoció negativamente con la respuesta a la TCC en pacientes con TOC. 
En conclusión, el aprendizaje del miedo y el recuerdo de la extinción del miedo deben destacarse como fenómenos psicológicos relevantes relacionados con el TOC y la TCC. En concreto, la concentración de glutamato en el vmPFC parece modular los procesos de recuerdo de la extinción del miedo en pacientes con TOC. Además, la activación cerebral durante el aprendizaje del miedo puede constituir un biomarcador diagnóstico potencial del TOC. Curiosamente, la concentración de glutamato en el vmPFC y la activación cerebral en la ínsula durante el aprendizaje del miedo pueden ayudar a predecir la respuesta a la TCC en pacientes con TOC.

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[spa] INTRODUCTION: Classical conditioning refers to an associative learning process that occurs when a neutral stimulus (CS) becomes associated with a biologically relevant unconditioned stimulus (US) that elicits an unconditioned response (UR). After multiple CS-US pairings, the CS becomes a conditioned stimulus (CS+) that elicits a conditioned response (CR) qualitatively similar to the UR. When the CS+ is repeatedly reintroduced without being paired with the US, the CS+ without US association is learned, and eventually, the CR declines. This process is called extinction learning. Extinction recall refers to the extinction learning retrieval after a period of time. These same stimuli and phases appear during fear conditioning processes, but with the particularity that the US is characterized by a negative valence that elicits a conditioned fear response. Regarding fear conditioning experimental paradigms, Electro Dermal Activity (EDA), a measure of physical arousal, is the ground truth measurement to evaluate fear conditioning processes in humans. In addition, functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) has recently become an essential neuroscientific tool to investigate fear brain networks during fear conditioning protocols. Likewise, several preclinical studies have established that fear conditioning processes are modulated by glutamatergic fear brain networks. Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS), a measure of brain biochemistry in vivo, may allow us to capture the brain glutamatergic modulation of fear conditioning in humans. Recent neurobiological models of obsessive-compulsive disorder (OCD) have suggested that fear conditioning abnormalities may account for OCD symptomatology, and have highlighted the relevance of evaluating fear brain networks. Importantly, cognitive-behavioral therapy (CBT) including exposure and response prevention is a first-line psychotherapy for patients with OCD and is based on the principles of fear conditioning.

HYPOTHESES:
Patients with OCD would differ from healthy controls in skin conductance and brain activation during fear conditioning, as well as in glutamate concentration in the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC). Moreover, vmPFC glutamate concentration would correlate with OCD severity and skin conductance responses during fear conditioning. Finally, brain activation and vmPFC glutamate concentration would be associated with CBT outcome in patients with OCD. 

AIMS: 
The overall aim of this thesis is to evaluate the neurobiological correlates of fear conditioning in patients with OCD, as well as their association with CBT outcome. Specifically, skin conductance and brain activation during fear conditioning, along with glutamate concentration in the vmPFC, will be compared between patients with OCD and healthy controls. In addition, the relationship between glutamate concentration in the vmPFC, OCD severity, and skin conductance responses during fear conditioning will be investigated. Lastly, brain measures (i.e., brain activation and vmPFC glutamate concentration) will be analyzed as potential predictive biomarkers of CBT response in patients with OCD.

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Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

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Estudio mediante resonancia magnética funcional y espectroscopía por resonancia magnética del condicionamiento aversivo en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo