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Total synthesis of [-]-anominine via target-directed organocatalysis: an asymmetric approach to the wieland-miescher ketone and analogues

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica

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[spa] La tesis doctoral consta de dos bloques principales. El primero es un estudio metodológico donde se estudia la preparación enantioselectiva de derivados de la cetona de Wieland-Miescher que posteriormente se empleará en el segundo bloque que es la síntesis total del diterpenoide fúngico anominina. En el estudio metodológico se implementó un catalizador que promoviese la reacción aldólica de forma estereoselectiva, tanto inter- como intramolecular. El estudio se centró en la reacción aldólica intramolecular de cetonas (anelación de Robinson) obteniendo distintos derivados de la cetona de Wieland-Miescher sustituidos en la posición 8a (metilo, alilo, dimetilalilo, bencilo, propargilo, homoalilo, isohexilo, isohexenilo y hasta 11 ejemplos). La metodología desarrollada evita el uso de disolventes, tanto en la reacción como en su purificación, consiguiendo así un protocolo más barato económicamente y que respeta el medio ambiente. Se probaron distintos catalizadores ya conocidos para esta transformación siendo el mejor N-tosyl-(Sa)-binam-L-prolinamida. Los rendimientos químicos y ópticos obtenidos (hasta 93% rendimiento y 97% ee con 2.5 mol% de catalizador) son notablemente superiores a los descritos anteriormente en la literatura y, teniendo en cuenta que la cetona de Wieland-Miescher es un precursor muy importante para la síntesis de terpenos y esteroides (como por ejemplo el agente antitumoral taxol), hace que esta mejora suponga un avance metodológico importante. El segundo bloque corresponde a la primera síntesis estereoselectiva del diterpenoide anominina, aislado del esclerocio del hongo Aspergillus nomius. Dicho producto natural presenta actividades insecticidas del orden de los piretroides comerciales frente a la especie Helicoverpa zea, una de las plagas más importantes en EUA en términos de pérdidas económicas. En esta parte de la tesis se utilizó la metodología desarrollada en el primer bloque para preparar estereoselectivamente el biciclo precursor de la síntesis. Una vez fijado el primer centro estereogénico se utilizó su inducción asimétrica para instalar los sucesivos estereocentros. Así, las reacciones claves para la síntesis son: la adición conjugada de metilcuprato para generar estereoselectivamente el segundo centro cuaternario; una transposición 2,3-sigmatrópica de selenóxido; una hidrogenación quimioselectiva; una oxidación alílica mediada por microondas; una adición conjugada de indol catalizada por tetracloruro de zirconio y una reacción quimioselectiva de metátesis de alquenos. Además, otros aspectos interesantes de la ruta sintética son el acoplamiento de reacciones consecutivas evitando purificaciones por cromatografía en columna, cosa que reduce los costes así como los tiempos de manipulación experimental. Finalmente, decir que la metodología desarrollada no sólo sirve para la preparación de dicho terpeno sino que supone también una ruta sintética hacia la familia de productos naturales aislados de hongos Aspergillus.

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cc by-nc-sa (c) Etxebarria i Jardí, Gorka, 2021

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Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia i Química Terapèutica

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Total synthesis of [-]-anominine via target-directed organocatalysis: an asymmetric approach to the wieland-miescher ketone and analogues