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Participación de la modulación epigenética en modelos murinos de envejecimiento y enfermedad de Alzheimer

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

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[spa] Existe una correlación positiva entre el incremento de la esperanza de vida y el aumento de las enfermedades crónicas. Se ha establecido que el envejecimiento es el principal factor de riesgo en la aparición de trastornos neuropsiquiátricos, deterioro cognitivo, y las demencias, concretamente en la enfermedad de Alzheimer (EA). La epigenética ha demostrado jugar un papel importante en la función cognitiva. Por tanto, estudiar los mecanismos epigenéticos que subyacen en los efectos deletéreos del envejecimiento y el deterioro asociado a la EA, así como los factores que pueden modificarlos son de vital importancia para establecer nuevas estrategias ya sean farmacológicas o no, para prevenirlos o tratarlos. En este contexto, la primera parte de esta tesis se ha centrado en estudiar la participación de los mecanismos epigenéticos que intervienen en el envejecimiento, específicamente en el deterioro cognitivo en modelos animales de envejecimiento y de la EA. Para ello, hemos utilizado dos modelos de ratón de la EA que presentan alteraciones cognitivas y rasgos neuropatológicos de la enfermedad pero con factores causales iniciales diferentes, dichos modelos murinos son la cepa transgénica, 5xFAD y la cepa con senescencia acelerada, SAMP8. Nuestros resultados sugieren que existe una correlación entre los trastornos conductuales, la acumulación de la proteína ß- amiloide y las alteraciones epigenéticas en la metilación global (5-mC) del ADN y de expresión de ciertas enzimas epigenéticas, en el caso del modelo murino 5xFAD y una correlación entre el estrés oxidativo, la inflamación, los trastornos conductuales, el deterioro cognitivo y las alteraciones epigenéticas incluyendo la metilación (5-mC) e hidroximetilación (5-hmC) global del ADN, la acetilación de histonas H3 y H4 y cambios en la expresión de las enzimas epigenéticas que regulan dichas marcas en el modelo murino SAMP8. Además, se han establecido los procesos de estrés oxidativo y neuroinflamación como indicadores del estado microambiental de la célula sobre los cuales la epigenética se altera y modula de manera aberrante la expresión génica en los animales SAMP8 en referencia a los SAMR1 y con la edad. Por otra parte, hoy en día no existe ningún tratamiento eficaz para la EA. Esta falta de terapias junto con el cambio de paradigma que ha provocado la epigenética ha suscitado especial interés en la influencia del entorno, las experiencias y los hábitos de vida sobre la regulación de la expresión génica, tanto por su potencial regulador como terapéutico. Por lo que se ha descrito que la estimulación cognitiva mediante intervenciones de enriquecimiento ambiental (EE) produce cambios beneficiosos a nivel cerebral. Pocos, son los estudios de EE en ratones no transgénicos de EA y aún menos los relacionados con los mecanismos epigenéticos. Así, la segunda parte de esta tesis se ha centrado en demostrar, el efecto neuroprotector del EE y la participación de la modulación epigenética en dicho proceso. En este sentido, nuestros resultados confirman la modificación conductual, la reducción del deterioro cognitivo y de la neurodegeneración, como consecuencia de un incremento en la neurogénesis y plasticidad neuronal en el hipocampo de los ratones SAMP8. Dichos cambios correlacionan con la modificación de las marcas epigenéticas incluyendo la 5- mC e 5-hmC global del ADN y la acetilación global de las histonas H3 y H4, junto con alteraciones en la expresión génica de diversas enzimas epigenéticas que se traducen en una acción antioxidante, inducción de genes por el factor de transcripción NRF2 y antiinflamatoria reducción de la inducción de citoquinas proinflamatorias por el factor de transcripción NF-kß. De esta forma, los resultados presentados confirmar el papel clave de los mecanismos epigenéticos como factor principal en el proceso de envejecimiento, y la EA, así como el uso de las intervenciones con EE para determinar las modificaciones epigenéticas que pueden ayudar a entender los procesos que subyacen a la patología y descubrir nuevas dianas terapéuticas.

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[eng] There is a positive correlation between the increase in life expectancy and the increase in chronic diseases. It has been established that aging is the main risk factor in the onset of neuropsychiatric disorders, cognitive impairment, and dementias, specifically in Alzheimer's disease (AD). Epigenetics has been shown to play an important role in cognitive function. Therefore, to study the epigenetic mechanisms that underlie the deleterious effects of aging and the deterioration associated with AD, as well as the factors that can modify them are of vital importance to establish new strategies, whether pharmacological or not, to prevent or treat them. In this context, the first part of this thesis has focused on studying the involvement of epigenetic mechanisms involved in aging, specifically cognitive impairment in animal models of aging and AD. To do this, we used two mouse models of EA that present cognitive alterations and neuropathological features of the disease but with different initial causal factors, such murine models are the transgenic strain, 5xFAD and the strain with accelerated senescence, SAMP8. Our results suggest that there is a correlation between behavioural disorders, ß-amyloid protein accumulation and epigenetic alterations in the global methylation (5-mC) of DNA and expression of certain epigenetic enzymes, in the case of the murine model 5xFAD And a correlation between oxidative stress, inflammation, behavioral disorders, cognitive impairment and epigenetic alterations including methylation (5-mC) and global hydroxymethylation (5-hmC) of DNA, acetylation of histones H3 and H4 and changes In the expression of the epigenetic enzymes that regulate these marks in the SAMP8 murine model. In addition, the processes of oxidative stress and neuroinflammation have been established as indicators of the microenvironmental state of the cell over which epigenetics aberrantly alters and modulates gene expression in SAMP8 animals in reference to SAMR1 and with age. On the other hand, there is no effective treatment for AD today. This lack of therapies coupled with the paradigm shift that has provoked epigenetics has aroused special interest in the influence of the environment, experiences and life habits on the regulation of gene expression, both for its regulatory and therapeutic potential. Thus, it has been described that cognitive stimulation through environmental enrichment (EE) interventions produces beneficial changes at the brain level. Few, are EE studies in non-transgenic EA mice and even less those related to epigenetic mechanisms. Thus, the second part of this thesis has focused on demonstrating the neuroprotective effect of EE and the participation of epigenetic modulation in this process. In this sense, our results confirm the behavioural modification, reduction of cognitive deterioration and neurodegeneration, as a result of an increase in neurogenesis and neuronal plasticity in the hippocampus of SAMP8 mice. These changes correlate with the modification of epigenetic marks including 5-mC and 5-hmC global DNA and the global acetylation of histones H3 and H4, together with alterations in the gene expression of various epigenetic enzymes that result in an action Antioxidant, induction of genes by transcription factor NRF2 and anti-inflammatory reduction of induction of proinflammatory cytokines by the transcription factor NF-kß. Thus, the results presented confirm the key role of epigenetic mechanisms as a major factor in the aging process, and AD, as well as the use of EE interventions to determine epigenetic modifications that may help to understand the processes that Underlie the pathology and discover new therapeutic targets.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

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Participación de la modulación epigenética en modelos murinos de envejecimiento y enfermedad de Alzheimer