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Organocatálisis asimétrica. Desarrollo de catalizadores y estudio de los mecanismos implicados

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Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica i Orgànica

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[spa]  El desarrollo de métodos para la creación de nuevos enlaces carbono-carbono de forma sostenible y selectiva es clave en la química orgánica actual. En las últimas décadas, ha aumentado de gran manera el interés en llevar a cabo este tipo de reacciones de forma catalítica, estereoselectiva y directa. De esta forma, la organocatálisis, un tipo de catálisis en la que se usa una molécula orgánica sencilla como catalizador, se ha convertido en un campo de trabajo de vital importancia dentro de la síntesis enantioselectiva y constituye uno de los avances más importantes en el área de la química del siglo XXI.
El estudio de los mecanismos implicados en la organocatálisis asimétrica, es vital para un mayor entendimiento de estos procesos. Además, el desarrollo y optimización de catalizadores que puedan llevar a cabo estas reacciones permitirá en un futuro cercano aplicar estos métodos a la preparación de compuestos de alto valor añadido.
Con el objetivo de profundizar en las distintas etapas involucradas en las reacciones organocatalíticas se ha desarrollado una metódica para establecer una escala de la tendencia relativa de distintas aminas secundarias a formar enamina. Esta escala relativa se ha realizado mediante experimentos de intercambio con 3-metilbutanal, 2-indanona y fenilacetaldehído y algunos de los catalizadores más populares. A su vez, se han llevado a cabo experimentos de competición y de intercambio con enaminas ya preformadas (enamina A + amina B = amina A + enamina B), donde se han confirmado las constantes de equilibrio establecidas y la posición de estas enaminas en la escala relativa.
Paralelamente a este trabajo se han desarrollado una serie de nuevos organocatalizadores (bis-O-sililderivados de 4-hidroxiprolinoles) y se han aplicado posteriormente a reacciones de Michael organocatalíticas. Se ha evaluado el papel de estos como catalizadores de la reacción de Michael de distintos componentes carbonílicos con β- nitroestireno.
Por primera vez, se han realizado adiciones de Michael organocatalíticas a nitroolefinas quirales catalizadas por prolina, ampliando el abanico de nitroalquenos utilizados para estas reacciones. De esta forma se ha demostrado que la estereoselectividad de la reacción está gobernada por el propio substrato, obteniéndose el mismo isómero mayoritario del aducto de Michael independientemente del enantiómero de la prolina utilizado. Para realizar una propuesta respecto a la configuración absoluta del estereoisómero formado en estas reacciones, se han llevado a cabo adiciones con cantidades estequiométricas de catalizador, logrando caracterizar el intermedio nitrociclobutánico, y estableciendo finalmente el estereoisómero mayoritario formado en estas adiciones estequiométricas de distintos aldehídos al nitroalqueno quiral.
Finalmente para profundizar en el estudio del mecanismo de este tipo de reacciones, se han caracterizado toda una serie de ciclobutanos formados con distintos aminocatalizadores, entre ellos el catalizador de Jørgensen–Hayashi. En este caso se pone de manifiesto el efecto dominante del sustituyente voluminoso. Tras esto se han caracterizado un gran número de nitrociclobutanos a partir de distintos aldehídos, nitroolefinas y aminas secundarias, en diversos disolventes.
 

Se puede concluir que, las centenares de reacciones de nitro-Michael descritas en la literatura química a lo largo de las últimas décadas, son, en realidad, cicloadiciones 2+2 (bien formales, bien concertadas asincrónicas) entre las correspondientes enaminas y nitroalquenos. Decenas de reacciones de nitro-Michael que no tienen lugar catalíticamente (en presencia de aminas secundarias) y que han sido postergadas o consideradas como inviables o demasiado lentas, funcionan rápida y cuantitativamente en condiciones estequiométricas. Siendo la causa ya conocida, aquí se ha demostrado que los nitrociclobutanos (visualizados como intermedios a veces demasiado estables, con lo que no se libera el catalizador) se forman siempre, bajo cualesquiera condiciones de reacción, tanto en disolventes apolares como polares con cualquier amina secundaria.

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[eng] The study of the mechanisms involved in asymmetric organotalysis is vital for a greater understanding of these processes. Furthermore, the development and optimization of catalysts that can diastereo- and enantioselectively carry out these reactions may help in the near future to their application in total synthesis.
With the aim of delving into the different stages involved in organocatalytic reactions, a method to establish a scale of the relative tendency of different secondary amines to form enamines has been developed by measuring equilibrium constants by NMR. Competition and exchange experiments have been carried out with preformed enamines (enamine A + amine B = amine A + enamine B) confirming the established equilibrium constants and the position of these enamines in the relative scale.
At the same time, a series of new organocatalysts (bis-O-silylderivatives of 4- hydroxyprolinols) have been developed and subsequently applied to organocatalytic Michael reactions. The role of these as catalysts with different carbonyl compounds to β- nitrostyrene has been evaluated. The range of nitroalkenes used for these reactions was expanded using, for the first time, chiral nitroolefins under proline catalisis. In this way, it has been shown that the stereoselectivity of the reaction is governed by the substrate itself.
To achieve a proposal regarding the absolute configuration of the Michael adduct formed in these reactions, stoichiometric additions were carried out. The structure of the major diastereomer formed in those additions could be finally established.
Furthermore, in order to deepen our understanding of the mechanism and the intermediates formed in the Michael reactions with chiral nitroolefins a whole series of cyclobutanes have been characterized, using different aminocatalyst. With the Jørgensen– Hayashi catalyst, the dominant effect of the bulky substituent was revealed. Finally, a large number of nitrocyclobutanes have been characterized from various aldehydes, nitroolefins and secondary amines, in various solvents.

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Tesis Doctorals - Departament - Química Inorgànica i Orgànica

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Organocatálisis asimétrica. Desarrollo de catalizadores y estudio de los mecanismos implicados