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Estudio farmacocinético preclínico de un inhibidor de la sulfatasa esteroidal

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica

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El capítulo de "Resultados" ha sido retirado siguiendo indicaciones de la autora, al existir participación de empresas, convenio de confidencialidad o la posibilidad de generar patentes.

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[spa] El principio activo sometido a estudio es irosustat, un novedoso inhibidor irreversible de la sulfatasa esteroidal (STS), que actúa bloqueando la síntesis de estrógenos que están implicados en el desarrollo y progresión del cáncer de mama hormonodependiente. 
El objetivo principal de esta investigación es evaluar las características farmacocinéticas preclínicas de irosustat. Para ello, se investigan en tres especies animales, rata, perro y mono, los procesos de absorción, distribución y eliminación que intervienen en el paso del compuesto por el organismo.
El primer aspecto característico del producto, y relevante desde un punto de vista farmacocinético, es su unión reversible a la anhidrasa carbónica II (CA II) del interior de los eritrocitos. La farmacocinética de irosustat depende de la magnitud de dicha unión: el aumento de la unión a CA II prolonga su semivida en sangre, mientras que un desplazamiento de dicha unión provoca una aceleración en la eliminación. 
Este fenómeno ha supuesto una dificultad para el estudio farmacocinético de irosustat, especialmente en cuanto a la manipulación y conservación de las muestras biológicas. Por un lado, se han determinado simultáneamente las concentraciones de irosustat en plasma y sangre, mediante una metodología consistente en cromatografía líquida de alta eficacia acoplada a espectrometría de masas, con un límite de cuantificación de 0.025 ng/ml en ambas matrices biológicas. Por otro lado, se ha establecido el protocolo a seguir para manipular correctamente las muestras de plasma y sangre.
La absorción de irosustat es relativamente rápida, puesto que los valores de Cmax en plasma se alcanzan generalmente alrededor de 1 hora post administración en rata, perro y mono. En plasma de rata y perro, la biodisponibilidad absoluta de irosustat en 1% metilcelulosa es incompleta y decrece al incrementar las dosis. Los valores hallados en rata oscilan entre 27.0% y 11.9% en el intervalo de dosis de 3 a 300 mg/kg, y en perro entre 84.1% y 44.5% a las dosis de 0.25 a 25 mg/kg. Cuando la biodisponibilidad se calcula a partir de las concentraciones de irosustat en sangre, los resultados hallados son muy superiores debido al efecto protector que ejercen los eritrocitos frente a la degradación y/o el metabolismo. La ausencia de linealidad cinética a las dosis superiores se ha atribuido a una falta de absorción de irosustat, debido a su limitada solubilidad.
En referencia a la distribución, irosustat presenta una alta fijación a proteínas plasmáticas (>96%). Al administrar 14C irosustat a la rata, se observa que la radioactividad se distribuye ampliamente en los tejidos y no existe un fenómeno de fijación asociada a la melanina. Utilizando las herramientas de la farmacocinética poblacional, se ha construido un modelo no lineal de efectos mixtos en rata y perro, que se caracteriza por incorporar un proceso de distribución no lineal que considera la entrada inmediata de irosustat al interior de los eritrocitos para explicar el comportamiento farmacocinético de irosustat en plasma y sangre. El aclaramiento plasmático de irosustat es de 0.129 l/h en la rata y de 31.9 l/h en el perro, con variabilidades interindividuales de 3.8% y 33%, respectivamente. El volumen de distribución poblacional es de 0.11 l en la rata y de 4.5 l en el perro, no pudiéndose incluir variabilidad interindividual para este parámetro.
Irosustat se elimina extensivamente metabolizado por el hígado y su principal vía de excreción es mayoritariamente la vía renal en las tres especies ensayadas.

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[eng] The compound under study is irosustat, a novel irreversible inhibitor of steroid sulfatase (STS), which works by blocking the synthesis of estrogen that are involved in the development and progression of hormone dependent breast cancer.
The main objective is to evaluate the preclinical pharmacokinetic properties of irosustat. Thus, the processes of absorption, distribution and elimination are investigated in rat, dog and monkey.
The main characteristic of irosustat, that affects its pharmacokinetic behavior, is its reversible binding to carbonic anhydrase II (CA II) within erythrocytes. In order to gain insight into how binding to CA II within erythrocytes influences irosustat pharmacokinetics, we comparatively assess its concentration in plasma and blood following different dose levels.
Irosustat absorption is relatively rapid, since the plasma Cmax values are usually reached about 1 hour after administration in rat, dog and monkey. In rat and dog plasma, the absolute bioavailability of irosustat in 1% methylcellulose is incomplete and decreases with increasing dose levels. The values found in the rat range between 27.0% and 11.9% at doses of 3 to 300 mg/kg, and in the dog range between 84.1% and 44.5% at doses of 0.25 to 25 mg/kg. When the bioavailability is calculated from irosustat concentrations in blood, the results found are much higher due to the protective effect of erythrocytes against degradation and/or metabolism. 
About distribution, irosustat exhibits high plasma protein binding (> 96%). When 14C irosustat is administered to rats, radioactivity is distributed widely in tissues. Using the tools of population pharmacokinetics, it has been built a model in rat and dog, characterized by incorporating a nonlinear distribution process that considers irosustat immediate entry into erythrocytes to explain the pharmacokinetic behavior of the compound in plasma and blood. The plasma clearance of irosustat is 0.129 L/h in rats and 31.9 L/h in dogs, with interindividual variability of 3.8% and 33%, respectively. The population volume of distribution is 0.11 L in the rat and 4.5 L in the dog, without being possible to include interindividual variability for this parameter.
Irosustat is eliminated extensively metabolized by the liver and its major route of excretion is via the kidney in the three animal species tested.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica

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Estudio farmacocinético preclínico de un inhibidor de la sulfatasa esteroidal