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Polimorfismos en los receptores dopaminérgicos D2 y D3, y en el transportador de dopamina DAT, y su relación con el riesgo de síntomas extrapiramidales inducidos por tratamiento AP en la esquizofrenia

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica

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[spa] La esquizofrenia es una enfermedad mental en la que se producen trastornos del lenguaje, delirios, alucinaciones, así como trastornos afectivos y trastornos de la conducta. Su causa todavía se desconoce, aunque la susceptibilidad individual parece tener una base genética, con una herencia estimada del 80% (Miyamoto S. et al. 2003). La hipótesis más aceptada de la etiopatogenia es la que postula que en la enfermedad se daría una hiperactividad dopaminérgica. El tratamiento de los pacientes esquizofrénicos se basa en la utilización de fármacos antipsicóticos (APs), aunque su utilización a largo plazo está comprometida por la aparición, en un alto porcentaje, de determinados trastornos de movimiento llamados efectos extrapiramidales (EPS, del inglés extrapyramidal síndromes), entre los que destacan el parkinsonismo, la distonía aguda, la acatisia y la aparición de efectos tardíos como la discinesia y la distonía tardía. Se ha sugerido que la aparición de los EPS podría estar relacionada con la ocupación de los receptores dopaminérgicos D2 en el estriado, por lo que se piensa que polimorfismos genéticos relacionados con la densidad de dichos receptores podrían jugar un papel en la aparición de EPS. En nuestro estudio se intenta relacionar los polimorfismos DRD2 TaqIA/IB, DRD2 -141C Ins/Del, DRD3 Ser9Gly y SLC6A3 VNTR con la aparición de EPS en enfermos que recibían terapia antipsicótica (AP), así como con la susceptibilidad de padecer esquizofrenia. Para ello se diseñó un estudio observacional caso-control prospectivo con pacientes, reclutados en el Servicio de Psiquiatría del Hospital Clínico de Barcelona que recibían tratamiento AP. De cada individuo se obtuvo muestra de sangre, de las que se aisló el DNA. Los genotipos se analizaron por RFLP (restriction fragment length polymorphism) mediante técnicas de PCR (polymerase chain reaction) y digestión con enzimas de restricción. El cálculo del riesgo asociado a cada polimorfimo se realizó mediante análisis univariantes y multivariantes con el programa SPSS. Además, para el polimorfismo SLC6A3 VNTR se hizo una asociación genotipo-fenotipo con datos obtenidos por SPECT (single photon emission computerized tomography). El genotipo DRD2 -141C Del ha resultó actuar como factor protector en la susceptibilidad de padecer esquizofrenia, reduciendo el riesgo en un 70%, sin embargo no se obtuvo asociación entre los otros polimorfismos estudiados y el riesgo de esquizofrenia. No se encontró asociación entre los polimorfismos analizados y el riesgo de EPS inducidos por AP, aunque el alelo DRD2 TaqIA1 mostró carácter protector en el subgrupo de pacientes con trastorno bipolar. La edad fue un factor protector en la aparición de EPS, en cambio la dosis de AP fue un factor de riesgo. En el estudio de correlación genotipo-fenotipo no hallamos ninguna asociación significativa.

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[eng] Dopaminergic system has long been implicated in the pathogenesis of schizophrenia. Several lines of evidence suggest that antipsychotic (AP) induced extrapyramidal symptoms (EPS) are also associated with altered dopaminergic neurotransmission. Genetic and environmental factors might also be involved in both disorders.  OBJECTIVE: We examine the relationship between dopamine D2-receptor (DRD2) polymorphism (TaqIA, TaqIB, -141C Ins/Del), dopamine D3-receptor (DRD3) Ser9Gly polymorphism and dopamine transporter (DAT) SLC6A3 VNTR polymorphism and the risk of AP induced EPS in schizophrenia and bipolar disorders, as well as the risk of schizophrenia.  METHODS: 81 patients treated with AP presenting with EPS (Simpson-Angus >3) considered as cases and 189 patients treated with AP presenting without EPS (Simpson-Angus ≤ 3) considered as controls participated in this case-control study. 17 schizophrenia patients, AP naive, participated in a DAT genotype-phenotype study. 211 schizophrenia patients and 291 healthy controls from the general population participated in the study to evaluate the risk of schizophrenia.   RESULTS: No significant associations were found for the studied polymorphisms and the risk of EPS, nevertheless a protective tend in bipolar patients was observed for DRD2 TaqIA polymorphism. Age (p=0.01) and dosage (p=0.05) were reported to act as susceptibility factors for EPS. No significant differences were observed in DAT expression between the different SLC6A3 VNTR genotypes identified. The frequency of the -141C Ins/Del allele was significantly lower in the healthy control group; the -141C Del allele, which produces lower expression of the DRD2, may protect against dopaminergic hyperactivity in schizophrenia. No significant differences were observed in the allele and genotype frequencies of the rest of studied polymorphisms.  CONCLUSION: Our results suggest the association of -141C Ins/Del polymorphism and the risk of schizophrenia, reinforcing the hypothesis that excess dopaminergic activity leads to schizophrenia.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia i Química Terapèutica

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Polimorfismos en los receptores dopaminérgicos D2 y D3, y en el transportador de dopamina DAT, y su relación con el riesgo de síntomas extrapiramidales inducidos por tratamiento AP en la esquizofrenia