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Evaluación Cuantitativa Clínica y Radiológica en Pacientes PMM2-CDG a través de una Red Nacional de Profesionales

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[spa] La PMM2-CDG es una enfermedad genética minoritaria debida a mutaciones el gen PMM2. Este gen codifica la enzima fosfomanomutasa (PMM), que juega un papel fundamental en los primeros pasos de la N-glicosilación de proteínas a nivel del retículo endoplasmático celular. Por este motivo, los pacientes con PMM2-CDG muestran alteraciones en numerosas glucoproteínas (desde hormonas hasta factores de la coagulación, pasando por inmunoglobulinas o factores de crecimiento), y manifiestan una disfunción multisistémica con afectación preferente del cerebelo. Esta lesión multisistémica tiene un mayor impacto durante los primeros meses de vida, mientras que más adelante son fundamentalmente el síndrome cerebeloso y los síntomas neurológicos los que determinan el pronóstico y el grado de discapacidad de los afectados. A pesar de que existen más de 900 casos en el mundo con diagnóstico genético o enzimático confirmado, varios factores limitan los avances en el conocimiento de esta entidad. Por un lado, poco se sabe sobre su historia natural, especialmente sobre la evolución de la ataxia y de la atrofia cerebelosa. Esto supone un importante obstáculo para valorar la eficacia de futuros tratamientos, algunos de los cuales se encuentran ya en fase experimental. Por otro lado, con frecuencia existe una ausencia de estructuras nacionales de investigación en red en trastornos congénitos de la glicosilación, de herramientas basadas en internet que faciliten dichos estudios, o de protocolos para el manejo clínico de los enfermos en su día a día. En este trabajo, se validaron métodos cuantitativos para la evaluación clínica (escala ICARS) y neurorradiológica (MVRD y volumetría) del síndrome cerebeloso. Estos métodos se emplearon más adelante para medir la evolución de la ataxia y de la atrofia cerebelosa en una cohorte de pacientes con la enfermedad. Adicionalmente, se recogió información detallada sobre su sintomatología general y neurológica (desarrollo psicomotor, capacidad intelectual, patrón de ataxia, epilepsia, neuropatía, etc.). Los resultados mostraron que tanto la escala ICARS como el MVRD son métodos fiables en los pacientes con PMM2-CDG, para valorar la ataxia y la atrofia cerebelosa, respectivamente. En cuanto a su historia natural, se apreció un empeoramiento progresivo de la atrofia, más marcado en niños menores de 10 años de edad. Por el contrario, el síndrome cerebeloso medido con la escala ICARS, mejoró una media de 2,64 puntos por año, indicando una evolución clínica favorable a pesar de la progresión de la atrofia. A diferencia de lo comúnmente aceptado, algunos pacientes debutaron únicamente con sintomatología digestiva y, por primera vez en esta entidad, se describió un paciente adulto con episodios stroke-like. También por vez primera, se estudió el patrón de desarrollo psicomotor de los niños con PMM2-CDG, los cuales mostraron una afectación, de mayor a menor, en las áreas motora gruesa, motora fina y lenguaje expresivo, con esferas social y lenguaje comprensivo preservadas. Las mutaciones p.E93A, p.C241S, p.R162W y p.L32R se relacionaron con un fenotipo leve, mientras las mutaciones p.P113L, p.E139K, p.V129M y p.T237M, lo hicieron con manifestaciones más graves de la enfermedad. Adicionalmente, se desarrollaron protocolos clínicos, se estableció el Consorcio Español en CDG, y se implementó una plataforma on-line para la investigación colaborativa en red (www.rarecommons.org), con los objetivos de optimizar el manejo, avanzar en el conocimiento, y mejorar la calidad de vida de los pacientes con trastornos congénitos de la glicosilación en nuestro país.

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cc by-nc-sa (c) De Diego Almarza, Víctor José, 2023

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Tesis Doctorals - Departament - Cirurgia i Especialitats Quirúrgiques

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Evaluación Cuantitativa Clínica y Radiológica en Pacientes PMM2-CDG a través de una Red Nacional de Profesionales