# name
Comparative analysis of translational landscapes in therapy-resistant states

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Química

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Conventional anti-cancer therapies aim to eliminate malignant cells by inducing terminal damage or severe cellular stress. However, subpopulations of cancer cells can evade death by entering specialized states of cell cycle arrest. These survival mechanisms typically manifest as either therapy-induced senescence (TIS) or a state of drug-tolerant persistence (DTP). Importantly, DTP cells represent the primary drivers of tumor relapse through their capacity to re-enter the cell cycle, whereas senescent cells facilitate recurrence indirectly via pro-tumorigenic paracrine signaling. While these phenotypes display divergent anabolic profiles that dictate global protein synthesis rates, they have been characterized solely by their transcriptional signatures. Consequently, we performed the first comprehensive comparison of the proliferative, senescent, and persister phenotypes through the lens of mRNA dynamics and translational regulation.

Correlating with their distinct biosynthetic capacities, translatomic analysis revealed a profound remodeling of the translational landscape across therapy-resistant states. Strikingly, we observed opposed ciliary programs in non-proliferative states: whereas DTP cells preserve functional cilia, senescent cells exhibit structural collapse and signaling failure.

Mechanistically, we identify the RNA-binding protein CPEB4 as a central regulator of ciliary mRNA localization in DTP cells. We demonstrate that CPEB4 promotes the loading of specific mRNAs onto transport vesicles for distribution to the ciliary base, thereby sustaining ciliary ultrastructure and function. Conversely, we characterize CPEB4 as a novel molecular vulnerability in senescent cells. Its targeted depletion constitutes a promising strategy to eliminate the senescent reservoir, establishing a new framework for the development of next-generation senolytic agents.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] Les teràpies anticancerígenes convencionals tenen com a objectiu eliminar les cèl·lules malignes mitjançant la inducció de danys letals o estrès cel·lular sever. Tanmateix, certes subpoblacions de cèl·lules canceroses poden evadir la mort entrant en estats especialitzats de parada del cicle cel·lular. Aquests mecanismes de supervivència es manifesten habitualment com a senescència induïda per teràpia (TIS) o com un estat de persistència tolerant als fàrmacs (DTP). És important destacar que les cèl·lules DTP representen els principals motors de la recaiguda tumoral gràcies a la seva capacitat per reingressar al cicle cel·lular, mentre que les cèl·lules senescents faciliten la recurrència de manera indirecta mitjançant senyalització paracrina protumorigènica. Tot i que aquests fenotips presenten perfils anabòlics divergents que determinen les taxes globals de síntesi de proteïnes, fins ara havien estat caracteritzats exclusivament per les seves signatures transcripcionals. Conseqüentment, hem dut a terme la primera comparació exhaustiva dels fenotips proliferatiu, senescent i persistent des de la perspectiva de la dinàmica de l’mRNA i la regulació de la traducció.

En correlació amb les seves capacitats biosintètiques divergents, l’anàlisi translatòmica ha revelat una profunda remodelació del panorama de la traducció en els estats de resistència a la teràpia. Sorprenentment, hem observat programes de ciliogènesi oposats en els estats no proliferatius: mentre que les cèl·lules DTP mantenen cilis funcionals, les cèl·lules senescents presenten un col·lapse estructural i fracassen en la senyalització.

Mecànisticament, identifiquem la proteïna d’unió a l’RNA CPEB4 com un regulador central de la localització de l’mRNA ciliar en cèl·lules DTP. Demostrem que la CPEB4 promou la càrrega d’mRNAs específics en vesícules de transport per a la seva distribució a la base ciliar, mantenint així l’ultraestructura i la funció del cili. Per contra, caracteritzem la CPEB4 com una nova vulnerabilitat molecular en les cèl·lules senescents. La seva depleció constitueix una estratègia prometedora per eliminar el reservori senescent, establint un nou marc per al desenvolupament d’agents senolítics de futura generació.

# metadata.dc.title[].value
Comparative analysis of translational landscapes in therapy-resistant states