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Estudio de los procesos activadores de la patologia en la enfermedad de Huntington: Alteraciones en la plasticidad sinaptica y perspectivas terapeuticas

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Universitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, Immunologia i Neurociències

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[spa] La presente tesis posee una introducción donde se plantea y explica la sintomatología, genética y fisiopatología de la enfermedad de Huntington (EH). También explicamos los distintos modelos animales usados para el estudio de la enfermedad y resaltamos su relevancia para propuestas terapéuticas. Seguidamente introducimos lo que son las ideas principales de la tesis. Estas son, el interés por el estudio de los procesos fisiopatológicos de aparición más temprana para la planificación terapéutica adecuada, la importancia de la neurotrofina llamada BDNF como reguladora de la mayoría de todos estos procesos y, finalmente, la propuesta de una línea de intervención mediante el uso de terapia génica-celular teniendo en cuenta los dos primeros puntos. Los resultados que hemos obtenido en esta tesis indican y muestran que existe una alteración clara y temprana de múltiples moléculas sinápticas relacionadas con la plasticidad sináptica y, además, estos se encuentran altamente relacionados con los primeros síntomas (cognitivos) detectables en todos los modelos animales estudiados. Adicionalmente, encontramos que la neurotrofina BDNF es uno de los mayores reguladores de estos procesos y por eso la proponemos como elemento terapéutico potencial principal. Como consecuencia a este último punto, se diseñaron unos animales transgénicos, en colaboración con los Drs. Friedman y Patterson de la Universidad McGill de Canadá, que sobre-expresa BDNF solamente en astrocitos. Se aislaron estos tipos celulares de estos animales transgénicos, se cultivaron y se expandieron para luego utilizarlos como terapia celular en modelos animales transgénicos transplantándolos intra-cerebralmente con resultados bioquímicos, morfológicos y funcionales satisfactorios. Conjuntamente, todos estos puntos nos sirven para demostrar que una terapia temprana centrada en las alteraciones sinápticas y mediante la administración de BDNF controlada tiene el potencial de mejorar la sintomatología en la EH o retrasar significativamente su aparición sin efectos colaterales adversos importantes.

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[eng] The present thesis has an introduction where the symptomatology, genetics and physiopathology of Huntington's Disease (HD) are explained. Distinct mouse models used in the present thesis and their usefulness are also exhibited. Next, the main ideas and messages of the thesis are presented; first, the interest to study the earliest physiopathologic processes in order to draw up a plan for therapeutics. On the other hand, we focused on the relevance of the neurotrophin namely BDNF in the modulation of the disease. Finally, is also proposed the use of gene/cell therapy accordingly to the first two aims of the thesis. The results obtained show and demonstrate the existence of clear and early alterations of several molecules related to synaptic plasticity and function. Moreover, all these molecular alterations are highly involved and correlated with the first detectable cognitive symptoms in all mouse models tested. Furthermore, we found that the neurotrophin BDNF is one of the strongest regulator of the physiopathologic processes studied here. For this reason, we propose the neurotrophin as a major candidate for HD therapeutics. In line with this, in collaboration with the Drs. Friedman and Patterson from the McGill University in Canada, a new transgenic animal has been generated. This mouse over-express BDNF under control of the GFAP promoter (pGFAP-BDNF mice). We cultured astrocytes derived from these mice and grafted them in striata of wt mice. These transgenic astrocytes, when grafted and subjected to excitotoxic stimuli, were more neuroprotective than wt grafted astrocytes. Altogether demonstrates that an early therapeutic intervention focused on synaptic alterations by delivering BDNF in a conditional way have the potential to improve the symptomatology of HD and delay significantly its onset without important collateral and negative effects.

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Tesis Doctorals - Departament - Biologia Cel·lular, Immunologia i Neurociències

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Estudio de los procesos activadores de la patologia en la enfermedad de Huntington: Alteraciones en la plasticidad sinaptica y perspectivas terapeuticas