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Función de las metalotioneínas en la patogenia de la encefalomielitis autoinmune experimental y de la esclerosis múltiple. Implicaciones terapéuticas

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Universitat de Barcelona. Departament de Fisiologia (Biologia)

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[spa] La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, inflamatoria y desmielinizante del sistema nervioso central (SNC) siendo la principal causa de discapacidad en adultos jóvenes después de los traumatismos. Su prevalencia en nuestra área geográfica es aproximadamente 60-70 pacientes cada 100.000 habitantes. La causa de la enfermedad es aún desconocida y se han implicado tanto factores genéticos como ambientales. Se considera que es una enfermedad mediada por el sistema inmunitario, donde linfocitos T activados en periferia son capaces de reconocer antígenos de la mielina en el SNC y desencadenar el proceso autoinmune que culminará con la destrucción de la mielina, de forma que la conducción nerviosa puede afectarse y aparecer los signos y síntomas clínicos característicos de la enfermedad.  Existen evidencias de que el estrés oxidativo tiene una función importante en el desarrollo de la lesión en el SNC. En este sentido, se ha observado que el estrés oxidativo puede causar daño axonal y que el daño axonal contribuye a la discapacidad neurológica que se produce en la EM. En el SNC de pacientes con EM se ha observado expresión de marcadores de estrés oxidativo, correlacionándose con el proceso inflamatorio y desmielinizante que se produce en la enfermedad. Por otro lado, los pacientes con EM tienen disminuidos, respecto a controles sanos, los niveles séricos de diferentes antioxidantes naturales como enzimas, vitaminas, ubicuinona, etc. Las metalotioneínas (MT) son unas proteínas para las que se han descrito propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias y neuroprotectoras en situaciones donde se produce estrés oxidativo. En este contexto, nos planteamos estudiar la función de las MT en la patogenia de la esclerosis múltiple y sus posibles implicaciones terapéuticas, para ello utilizamos el modelo animal de esclerosis múltiple, la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE).  Observamos que la expresión de MT está inducida en el SNC de ratones con EAE y que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Los astrocitos y los macrófagos/microglía reactivos son la principal fuente de estas proteínas. El patrón de expresión de MT diverge del patrón de expresión de marcadores relacionados con procesos de neurodegeneración y, sin embargo, coincide con el de marcadores relacionados con procesos de reparación tisular. Por otro lado, la deficiencia en MT hace más susceptibles a los ratones a desarrollar la EAE potenciando la inflamación y los procesos de neurodegeneración en el SNC, mientras que los procesos de reparación tisular están disminuidos significativamente. Estos resultados se corroboraron en la enfermedad humana, en lesiones de EM, donde se observó el mismo patrón de expresión que se había observado previamente en el modelo animal. Estos resultados sugieren que las MT tienen una función importante en la patogenia de la EAE y podrían tener un potencial terapéutico en el tratamiento de esta enfermedad, limitando los procesos de neurodegeneración y potenciando los mecanismos de reparación tisular endógenos.

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[eng] Multiple sclerosis (MS) is a chronic demyelinating disease of the central nervous system (CNS) and the most common cause of non-traumatic neurological dysfunction in young adults. Although the etiopathogenesis of the disease is still unknown, both genetic and environmental factors have been implicated. Several lines of evidence suggest that MS is an autoimmune disease, in which activated, myelin-specific CD4+ T lymphocytes recognize CNS myelin antigens, and various mechanisms including antibodies and complement, activated macrophages and microglia, and cytotoxic T cells contribute to CNS tissue damage. There is strong evidence pointing to oxidative stress as a major factor in CNS lesion development that contributes to axonal dysfunction, CNS degeneration and neurological disability in MS. It has been shown that MS plaques contain increased levels of oxidative stress markers. Furthermore, several studies indicate that MS patients have lower serum levels of endogenous antioxidant than controls. Metallothioneins (MT) are a family of proteins with antioxidant, anti-inflammatory and neuroprotective properties. MT accumulate under conditions where oxidative stress has taken place. In this context, we aimed to study the role of MT in the pathogenesis of MS and their putative therapeutical implications using a well established animal model of MS, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE).  We observed that MT expression was not only induced during EAE, but that it also correlated with the severity of clinical signs. Astrocytes and microglia/macrophages were the main source of these antioxidant proteins. The time course of MT expression during EAE differed from the expression of molecules that are considered relevant for neurodegenerative processes. When compared with markers for regeneration/repair, the expression profile of MT followed a similar patter. In addition, MT-deficient mice were more susceptible to EAE and showed more CNS inflammation and neurodegeneration, whereas tissue repair mechanisms appeared compromised compared to wild-type mice. These data were in agreement with the results observed in the human disease in MS lesions.  Overall, these findings suggest that MT play an important protective role in the pathogenesis of EAE and might be considered as potential therapeutic candidates to promote neuroregeneration in MS.

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Tesis Doctorals - Departament - Fisiologia (Biologia)

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Función de las metalotioneínas en la patogenia de la encefalomielitis autoinmune experimental y de la esclerosis múltiple. Implicaciones terapéuticas