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La proteína priónica celular: Análisis de su función neuroprotectora y reguladora del ciclo Celular

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Universitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular

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Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EETs) son un conjunto de enfermedades neurodegenerativas letales que afectan tanto animales como humanos. Están causadas por unas partículas proteicas denominadas “priones”, resultantes de la transformación de la proteína priónica celular (PrP(C)) a una forma patogénica denominada PrP(SC), que se acumula en el cerebro en forma de agregados e induce la transformación de más moléculas a expensas de la reducción de los niveles de PrP(C). Hasta el día de hoy, el estudio de las prionopatías se ha centrado en la bioquímica, toxicidad y transmisibilidad de PrP(SC). Sin embargo, la pérdida de la proteína endógena puede también contribuir al desarrollo de la enfermedad. A día de hoy, la función fisiológica de PrP(C) está aún por esclarecer, aunque los análisis realizados la involucran en procesos de: i) ciclo celular y proliferación, ii) homeostasis del cobre, iii) neuroprotección, iv) transmisión sináptica y v) señalización intracelular, entre otros. Esta Tesis Doctoral aborda la función de PrP(C) en la regulación del ciclo celular y la neuroprotección, ampliando los conocimientos existentes mediante la descripción de las vías moleculares implicadas en ambos procesos. Nuestros datos describen a PrP(C) como una proteína capaz de integrar gran variedad de señales extracelulares y generar respuestas a través de la modulación de diferentes vías de señalización asociadas. Hemos observado como la modulación transitoria de los niveles de PrP(C) en una línea celular de neuroblastoma produce cambios dosis-dependientes sobre los mecanismos de proliferación celular. Estas alteraciones son debidas a la interacción de la proteína con EGFR y la consiguiente activación de las vías ERK1/2 y AKT, que incluyen entre sus dianas a elementos reguladores del ciclo celular. PrP(C) también parece ejercer cierta influencia sobre la formación de filopodios en este tipo celular, regulando la dinámica del citoesqueleto de actina por su acción sobre las Rho GTPasas, concretamente, vía Cdc42-N-WASP. Por otro lado, el uso de un modelo in vivo de excitotoxicidad por KA nos ha permitido entrar en detalle en la función neuroprotectora de PrP(C). Se conoce que tanto la susceptibilidad incrementada de los ratones Prnp-knockout a agentes convulsionantes como el daño neurotóxico derivado a nivel del hipocampo, son debidos a la activación de la vía JNK3 de muerte celular. Sin embargo, nuestros resultados obtenidos in vivo de ratones Prnp0/0 Jnk3+/+ y Prnp0/0 Jnk30/0 describen por primera vez la participación de PrP(C) en la modulación de esta vía de señalización. Hemos descrito como la proteína priónica interactúa a nivel postsináptico con la subunidad GluR6/7 de los receptores de glutamato, bloqueando por un lado la formación del complejo trimérico GluR6/7-PSD-95-MLK3 que lleva a la activación de la vía JNK3 y, por otro, modulando la actividad del receptor, que es un factor determinante de la excitabilidad neuronal incrementada propia de un episodio epiléptico. Esta Tesis Doctoral supone, por lo tanto, un avance en el conocimiento de la función fisiológica de PrP(C) y, consecuentemente, en el estudio de la fisiopatología de la enfermedad priónica. La implicación de esta proteína en procesos proliferativos esenciales durante la neurogénesis así como en la regulación de la transmisión sináptica, deja entrever que PrP(C) es esencial para el desarrollo y mantenimiento de los circuitos neuronales. Probablemente, las alteraciones derivadas de la reducción de los niveles de PrP(C) se suman a los efectos neurotóxicos de la agregación de PrP(SC), dando lugar al desarrollo de la enfermedad. Asimismo, la descripción de los mecanismos moleculares y vías de señalización reguladas por PrP(C) también abre las puertas a la identificación de nuevas dianas terapéuticas para la prevención o tratamiento de las EETs.

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[eng] Transmissible spongiform encephalopathies constitute a group of fatal neurodegenerative disorders affecting both animals and humans. The causative agents of these diseases are “prions”, which are defined as proteinaceous infectious particles that result from an abnormal conformational folding of the cellular prion protein (PrPC) into a pathogenic form called PrPSC. Although the role of PrPSC has been intensively studied, the physiological function of PrPC still remains unclear. Several evidences support the notion that PrPC plays a role in different cellular processes including: i) cell cycle and proliferation, ii) copper homeostasis, iii) neuroprotection, iv) synaptic transmission and v) intracellular signaling, among others. Here we expand previous data concerning PrPC function by describing the molecular mechanisms by which PrPC regulates cell proliferation in vitro and excitotoxic cell death in vivo. First, we describe how transient overexpression of PrPC in Neuro2a cells enhances cell cycle progression after mitogenic stimulation, while the opposite effect is observed when PrPC is silenced. These effects are due in part to the interaction of PrPC with the epidermal growth factor receptor (EGFR) in the cell membrane and the consequent downstream activation of ERK1/2 and protein kinase B (AKT) pathways. We also describe PrPC-dependent filopodia formation in Neuro2a cells through the modulation of AKT-Cdc42-N-WASP pathway. In a second study, we took advantage of the Prnp0/0Jnk3+/+ and Prnp0/0Jnk30/0 mice models to analyze the neuroprotective role of PrPC against kainate-induced epileptic seizures and cell death. Our results indicate that PrPC regulates kainate receptor-mediated neurotransmission through its interaction with the GluR6/7-PSD-95-MLK3 complex and the downstream modulation of JNK3 neurotoxic signaling. These new insights into the molecular functions of PrPC help us to understand the physiopathological events underlying prion disease and other related neurodegenerative pathologies.

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Tesis Doctorals - Departament - Biologia Cel·lular

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La proteína priónica celular: Análisis de su función neuroprotectora y reguladora del ciclo Celular