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Papel de la proteína Podocalixina en el Sistema Nervioso

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Universitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular

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[spa] La Podocalixina es una proteína que pertenece a la familia de proteínas CD34/Sialomucinas, altamente glicosilada y sializada. Ampliamente distribuida por el organismo, presentando diversas funciones según en el tipo celular en el que se encuentre y del grado de sialización que posea.

Durante el desarrollo de esta tesis se ha demostrado que la Podocalixina está ampliamente distribuida en el Sistema Nervioso Central en desarrollo y en adulto, estando altamente sializada en el tejido neural, y en Sistema Nervioso Periférico.

Una de las alteraciones más dramáticas producidas por la ausencia de Podocalixina en neuronas es el incremento en el crecimiento y ramificación de las neuritas y axones. Asimismo, mostramos que la ausencia de Podocalixina da como resultado un menor número de contactos sinápticos en el Sistema Nervioso Central y en el Sistema Neuromuscular, lo que sugiere que la Podocalixina es requerida para la correcta formación y/o estabilización de sinapsis. Nuestro estudio también demuestra que los efectos de la Podocalixina en ramificación neurítica y sinaptogénesis no requieren del ácido siálico presente en la proteína, sino que dependen de la propia Podocalixina per se. Estos proceso del desarrollo pueden ser mediados por la vía NHERF1-2/Ezrina/RhoA-G, que une la Podocalixina al citoesqueleto de actina.

El estudio de las nuevas neuronas generadas en el giro dentado del hipocampo adulto nos permite aportar fuertes evidencias en el desarrollo e integración aberrante de las nuevas neuronas generadas en el adulto en ausencia de Podocalixina, mostrando por primera vez que la Podocalixina es esencial para el establecimiento del desarrollo de estas neuronas dentro de la red neuronal activa. La Podocalixina regula negativamente la dendritogénesis y espinogénesis de las nuevas neuronas generadas en el adulto, mientras que es un regulador positivo de la sinaptogénesis.

Los estudios que se han llevado a cabo han demostrado que la Podocalixina también está expresada en OPCs y en oligodendrocitos maduros. Tras el estudio in vivo de los animales deficientes en Podocalixina, vimos que la migración de OPCs estaba alterada, puesto que en estadios embrionarios los OPCs no salían de las zonas de producción, quedando desprovistas de OPCs las zonas de destino final. Además, nuestros datos también muestran evidencia de que el ácido siálico presente en la Podocalixina es esencial en la migración de OPCs dependiente de Podocalixina.

Los OPCs tienen una respuesta migratoria a CXCL12, inhibida por antagonistas de CXCR4 o anticuerpos frente a CXCL12 (Dziembowska, Tham et al. 2005). Esta respuesta inhibitoria de la migración direccional hacia la fuente de CXCL12 también queda bloqueada en ausencia de Podocalixina o por la adición del ectodominio de la Podocalixina, con o sin ácido siálico. La migración de los OPCs está afectada por el ácido siálico presente en la Podocalixina, pero la migración direccional en respuesta a CXCL12 viene mediada por la propia proteína Podocalixina, independientemente del ácido siálico presente en ella.

Para estudiar la función de una proteína es muy importante conocer con que proteínas interacciona. El conjunto de proteínas que hemos visto que interaccionan con la Podocalixina lo podemos subdividir en proteínas implicadas en diversos mecanismos celulares: proteínas que interaccionan con el citoesqueleto, proteínas involucradas en la formación/mantenimiento de sinapsis, proteínas que intervienen en la maquinaria de exocitosis neuronal, proteínas asociadas a mielina y proteínas de señalización intracelular. Estas interacciones con la Podocalixina se pueden producir directamente o mediante la interacción con otra proteína/complejo proteico.

Estudios muy preliminares dan evidencia de la alteración del sistema nigro-estriatal en los ratones deficientes en Podocalixina.

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[eng] Role of Podocalyxin protein in the Nervous System


Podocalyxin is a protein belonging to the CD34/Sialomucin family, highly glycosylated and sialyalted. Widely distributed throughout the body, presents various functions depending on the cell type and the degree of sialylation.

The development of this thesis has shown that Podocalyxin is highly sialylated and widely distributed in the Central and Peripheral Nervous System.

One of the most dramatic changes caused by the absence of Podocalyxin in neurons is the increase in the growth and branching of axons and neurites. Furthermore, neurons present less synaptic contacts, suggesting that Podocalyxin is required for proper formation and/or stabilization of synapses. Our study also shows that the effects of Podocalyxin in neuritic branching and synaptogenesis do not requiere the sialylation of the protein, unlike in dentritic length, where it is needed. This process of development can be mediated by NHERF1-2/Ezrin/RhoA-G, linking Podocalyxin to the actin cytoskeleton.

We provide strong evidences on aberrant development and integration of adult-born neurons in the hippocampal dentate gyrus lacking Podocalyxin, showing for the first time that Podocalyxin is essential to establish the tempo of development of adult-generated neurons within an active neuronal network. As a result of our study, we can say that Podocalyxin negatively regulates all essential steps of integration of adult-born neurons, serving as a key intrinsic determinant that balances stimulating effects of extrinsic mechanism and maintains the correct development and integration of adult-born neurons in order. Podocalyxin negatively regulates dendritogenesis and spinogenesis of these neurons, while it is a positive regulator of synaptogenesis.

Podocalyxin is also expressed in oligodendrocytes precursor cells (OPCs) and in mature oligodendrocytes, and it is essential for the migration of OPCs. The sialic acid present on Podocalyxin is essential in this process. OPCs present a directional migratory response to CXCL12, that is inhibited by the absence of Podocalyxin.

To study the function of a protein it is very important to know which proteins interact. The set of proteins that we have described interplaying with Podocalyxin can be subdivided into: cytoskeletal-interacting, synapse formation/maintenance, exocytotic, myelin-associated and intracellular signaling proteins.

Very preliminary studies give evidence of impaired nigro-striatal system in Podocalyxin KO mice.

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Tesis Doctorals - Departament - Biologia Cel·lular

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Papel de la proteína Podocalixina en el Sistema Nervioso