# name
Optimització de processos en la industria farmacèutica

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica i Orgànica

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] La indústria farmacèutica ha exercit un impacte profund en la salut global durant les últimes dècades, contribuint de manera significativa a l'augment de l’esperança de vida. La seva missió principal és el desenvolupament i producció de medicaments que millorin la qualitat de vida dels pacients, seguint estrictes regulacions que garanteixin la seguretat i eficàcia dels principis actius farmacèutics (API). Un dels objectius fonamentals d’aquesta indústria és la millora contínua dels processos implicats en la producció d’APIs.
Aquesta Tesi Doctoral es centra en la investigació d’eines innovadores per a optimitzar i millorar  la producció d’APIs, amb l’objectiu d’avaluar i, si escau, incorporar tecnologies noves o ja utilitzades amb èxit en altres àmbits científics, però encara incipients en la indústria farmacèutica.
Entre aquestes eines destaca la qualitat pel disseny (QbD), una metodologia que permet garantir la qualitat del producte des de les primeres etapes del procés de fabricació, mitjançant una millor comprensió de les reaccions i mecanismes implicats en la síntesi d’APIs. Una de les possibles accions de QbD és l’ús de models cinètics semiempírics, que ajusten els paràmetres cinètics de les reaccions basant-se en els resultats experimentals obtinguts al laboratori. Aquesta metodologia s’ha avaluat per a la síntesi de la Duloxetina i d’un intermedi clau en la ruta de síntesi d’un API, permetent optimitzar les condicions de reacció, controlar aspectes crítics com la conversió i la formació d’impureses, i millorar l’eficàcia i la robustesa del procés de síntesi. Finalment, ambdós processos han estat validats a escala industrial.
Un altre aspecte de gran rellevància per a la indústria farmacèutica és el control de les impureses elementals (EI), com ara els metalls presents en els APIs a causa de l’ús de catalitzadors o de la contaminació ambiental. La presència d’aquests metalls en els productes finals ha de ser estrictament controlada, ja que poden ser tòxics i comprometre la salut dels pacients. Aquesta tesi avalua l’ús de la fluorescència de raigs X (XRF) com a tècnica d’anàlisi alternativa al plasma d’acoblament inductiu (ICP). L’XRF ofereix avantatges significatius, com ara la rapidesa, precisió, no destrucció de les mostres i una preparació de mostra més senzilla. S’han desenvolupat i validat amb èxit mètodes de quantificació de pal·ladi en mostres sòlides i líquides mitjançant XRF, a més d’explorar l’efecte matriu dels dissolvents en l’anàlisi de pal·ladi i fòsfor. L’ús d’aquesta tècnica ha permès monitorar la distribució del pal·ladi al llarg del procés de síntesi, garantint la seva eliminació i identificant els residus amb altes concentracions d’aquest metall.
El pal·ladi és un dels metalls més utilitzats en la indústria farmacèutica, especialment en reaccions d’acoblament creuat C–C i C–N, gràcies a la seva alta activitat i capacitat de fer reaccionar substrats poc reactius. Tanmateix, el pal·ladi és un element escàs a la natura i de cost elevat, fet que converteix la seva recuperació en un àmbit d’investigació de gran interès. En aquesta Tesi s’han revisat els mètodes actuals de recuperació de pal·ladi i s’ha proposat un tractament senzill i econòmic amb bisulfit de sodi per concentrar els residus líquids amb alt contingut de Pd en residus sòlids amb altes concentracions percentuals. Això facilita la seva gestió i recuperació. En dos dels casos estudiats, el procés s’ha implementat a escala industrial, assolint recuperacions al voltant del 70%.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] The pharmaceutical industry has significantly improved global health and life expectancy by developing and producing medicines that enhance quality of patients life. A key focus is ensuring the safety and efficacy of active pharmaceutical ingredients (APIs) while improving production processes. This Doctoral Thesis explores innovative tools to enhance API production, incorporating new or emerging tools from other scientific fields.
One such tool is Quality by Design (QbD), a methodology that ensures product quality from the start of the manufacturing process. Semi-empirical kinetic models are a QbD approach that adjust reaction parameters based on laboratory results, improving understanding of the reactions involved in API synthesis. This has been applied to the synthesis of Duloxetine and an API intermediate, optimizing reaction conditions, controlling conversion and impurity formation, and enhancing the efficiency and robustness of the processes, which were later validated at the industrial scale.
The thesis also addresses elemental impurities (EI), metals that may be present in APIs because of catalyst use or environmental contamination. These impurities must be strictly regulated due to their potential toxicity. X-ray fluorescence (XRF) is evaluated as a faster, more precise, and non-destructive alternative to inductively coupled plasma (ICP) for analyzing these impurities. XRF methods for quantifying palladium in solid and liquid samples were successfully developed and validated, allowing effective monitoring of palladium distribution during synthesis to ensure palladium elimination and high-content residue identification.
Palladium, widely used in C–C and C–N cross-coupling reactions due to its reactivity, is scarce and costly, making its recovery crucial. This thesis reviews current palladium recovery methods, proposing a low-cost treatment using sodium bisulfite to concentrate palladium from liquid residues into solid residues, facilitating the management in palladium recovery. In two cases, this process has been scaled up industrially, achieving 70% recovery rates.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Química Inorgànica i Orgànica

# metadata.dc.title[].value
Optimització de processos en la industria farmacèutica