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Características bioquímicas y factores pronósticos del rechazo agudo después del trasplante ortotópico de hígado en el adulto

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Universitat de Barcelona. Departament d'Àlgebra i Geometria

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[spa] El trasplante hepático es el tratamiento de elección en pacientes con hepatopatías en fase terminal. En la actualidad puede ofrecerse con esta terapéutica una supervivencia a los tres años que oscila entre el 60 y el 80%. Una vez superados los problemas de técnica quirúrgica y reanimación, los factores que pueden limitar el éxito del trasplante hepático son la presencia de rechazo y la aparición de infecciones. Se han buscado métodos para diagnosticar con prontitud el rechazo y se han tratado de encontrar factores que pudieran servir de predicción del rechazo. La gran variabilidad de los resultados y en otros casos la sofisticación de las técnicas o de la infraestructura necesaria para aplicarlas ha hecho que no se hayan adoptado de manera sistemática para diagnosticar el rechazo, Por otra parte la similitud que desde el punto de vista semiológico y bioquímico, presentan otras situaciones clínicas distintas del rechazo, hace que sea necesario asegurar el diagnóstico. Esto es particularmente importante, porque el aumento de los niveles de inmunosupresión puede aumentar el riesgo o la susceptibilidad de los pacientes frente a los agentes infecciosos, fundamentalmente víricos.

La rapidez con que se inicia la administración de dosis crecientes de fármacos inmunosupresores puede ser vital a la hora de controlar el rechazo, pero también puede aumentar innecesariamente el riesgo de infección si en realidad el problema que presenta el paciente es otro. Estos precedentes, han acentuado la necesidad de obtener una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento. Sin embargo en situaciones especiales el tiempo que puede tardarse en "leer" la biopsia puede significar perder un tiempo precioso durante el cual el rechazo puede progresar. Con estas premisas se ha realizado una hipótesis de trabajo que pretende conocer si hay algunas alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática o en otras variables que sean un índice seguro de rechazo, y asimismo conocer si existen datos en el donante o en el receptor que sirvan de predicción del rechazo. Esta tesis pretende a su vez concretar en una ecuación matemática la posibilidad de que una disfunción hepática sea un rechazo y establecer grupos de riesgo de presentar un rechazo a lo largo del tiempo. El estudio se realizó en los 100 primeros trasplantes realizados en el Hospital Clínic de Barcelona, entre junio de 1988 y Octubre de 1990. El seguimiento medio era de 11±8 meses, con un máximo de 30 meses y un mínimo de 3 meses. El 50% de los pacientes había superado los 10 meses de seguimiento. El estudio analiza el primer episodio de disfunción hepática tras el trasplante. Para el diagnóstico de rechazo se utilizaron criterios clínicos bioquímicos e histológicos. La biopsia fue considerada como el único criterio determinante para el diagnóstico de rechazo, e imprescindible para que el caso fuera incluido en el estudio. De esta manera quedaron configurados dos grandes grupos. El primero constituido por aquellos trasplantes en los que la biopsia mostró la existencia de un rechazo, y el segundo por los que la biopsia no demostró la presencia de un rechazo. A partir de este dato se recogió de cada trasplante una serie de variables obtenidas antes, durante o después del trasplante que fueron agrupados en las denominadas Variables Relacionadas con el donante, Variables Relacionadas con el Receptor, Variables relacionadas con el episodio de Rechazo y Variables que correlacionan Donante y Receptor. En total se han analizado en cada trasplante 33 variables. El estudio estadístico se realizó mediante un análisis bivariante con la variable dependiente Rechazo y las otras variables del donante y del receptor, seguidas de una regresión logística para identificar los parámetros con significación pronóstica independiente.

Asimismo se analizó la probabilidad de presentar un rechazo a Jo largo del tiempo mediante la comparación de curvas de supervivencia mediante los test de Brelow y Mantel-Cox. Los resultados obtenidos permitieron contestar a modo de conclusión las preguntas planteadas en la hipótesis de trabajo:

1.- ¿Existen algunas alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática o en otras "aria bies que se desprenden del estudio del donante y del receptor que sean un índice seguro de diagnóstico de rechazo?

Sí. El estudio realizado permitió separar dos tipos de pacientes en función de la presencia o no de rechazo. El análisis entre los dos grupos demostró que existían algunas diferencias entre ellos que eran significativas desde el punto de vista estadístico. Después de realizar el estudio bivariable se han determinado unos puntos de corte de cada variable que con el estudio estadístico ofrecen una sensibilidad y especificidad alta con una probabilidad de diagnosticar correctamente entre el 81% y el 87% de los pacientes. Tras este estudio se realizó un estudio multivariable en el que se introdujeron las variables que habían resultado significativas en el estudio univariable y otras que razonablemente podían estar implicadas desde el punto de vista médico. En el modelo final resultaron ser significativas cuatro variables, tres de ellas cuantitativas como son el valor de bilirrubina, el valor de Gammaglutamiltranspeptidasa y la edad del receptor y una cualitativa que fue la compatibilidad entre donante y receptor a nivel del "locus" B del Complejo Mayor de Histocompatibilidad.

2.- ¿Existen algunos datos obtenidos del estudio del receptor que puedan servir de predicción de la aparición de un rechazo a lo largo del tiempo?

Sí. El interés de esta tesis se centraba no sólo en el análisis del rechazo a partir del momento de su aparición sino también en considerar si existían factores que sirvieran de predicción de la aparición del rechazo. Estos factores se han definido en este estudio tras la realización de curvas de supervivencia. El único factor dependiente del receptor que tienen capacidad de predicción de la aparición del rechazo en nuestros trasplantes es el Diagnóstico por el que se indica el Trasplante. A través del estudio estadístico realizado se pudo establecer una gradación de mayor a menor rechazo en función del diagnóstico. Los pacientes con un trasplante realizado por una Insuficiencia Hepática Aguda, tienen una mayor incidencia de rechazo agudo. Este hecho no es dependiente de la compatibilidad ABO. La necesidad acuciante de un órgano hace que en estos pacientes no se respete la compatibilidad sanguínea. Por esta razón se podía suponer que este grupo de pacientes el rechazo agudo era una consecuencia de la trasgresión de la compatibilidad ABO. Esto no es así porque el número de pacientes con ABO incompatible es insignificante. Por otra parte se ha podido observar que los pacientes con Cirrosis de etiología alcohólica tienen una menor probabilidad de presentar un rechazo a lo largo del tiempo, significativamente menor que el que presentan los pacientes con Cirrosis de etiología no alcohólica como son las criptogenéticas o las post-hepáticas.

3.- ¿Existen algunos dalos obtenidos del estudio del donante que puedan servir de predicción de la aparición de un rechazo a lo largo del tiempo?

Sí. Al igual que en la pregunta anterior de la hipótesis se han calculado curvas de supervivencia de cada parámetro hasta el momento en que los pacientes han presentado un rechazo. Se han encontrado dos parámetros dependientes del estudio del donante que podrían servir de predicción de la aparición de un rechazo, y que son el sexo del donante y también el tipo de Solución de Preservación utilizado. Los trasplantes realizados con donantes de sexo femenino tienen un tiempo libre de rechazo significativamente mayor que los de sexo masculino. Del mismo modo, los órganos preservados con el método que hemos denominado combinado tienen un mayor tiempo libre de rechazo que los preservados con Solución de Eurocollins o Solución de Wisconsin aisladas.

4.- ¿Podría concretarse en una ecuación matemática la probabilidad de que una determinada disfunción hepática, en un determinado receptor al que se le ha trasplantado un determinado hígado fuera un rechazo?

Sí. Para contestar a esta pregunta planteada en la hipótesis hemos utilizado las variables que demostraren capacidad pronostica independiente para diagnosticar el rechazo. Los resultados se han concretado en la siguiente ecuación en la cual se tienen en cuenta estas variables en función de los puntos de corte y de los coeficientes de regresión:

   e(2.9971+edadx(-0.19868)+ MMBx2.7666 +Bix4.5203+GPTx5.6646)
PROB= -----------------------------------------------------------------------------------------------
   1+e(2.9971+edadx(-0.19868)+MMBx2.7666+Bix4.5203+GPTx5.6646)

Esta ecuación ofrece según el cálculo de probabilidades un valor global de alrededor del 90%. Se ha validado en un grupo de enfermos pertenecientes a la misma Unidad distintos de la serie inicial de 100 Trasplantes. Se han considerado tanto los primeros episodios como los segundos o terceros episodios de disfunción hepática. Los resultados obtenidos tras la validación demuestran que con esta ecuación es posible diagnosticar correctamente las tres cuartas partes de los episodios de disfunción hepática que aparecen tras el trasplante.

5.- ¿Sería posible establecer distintos grupos de riesgo de presentar un rechazo a lo largo del tiempo, en función de parámetros obtenidos del estudio del donante y del receptor?

Sí. El estudio multivariable que se realizó con todos los factores significativos demostró que existía como único factor pronóstico independiente, el diagnóstico con el que se había realizado la indicación del trasplante. Existía una clara gradación en el sentido de que los pacientes con trasplante por Insuficiencia Hepática Aguda tienen un mayor probabilidad de presentar un rechazo o sea tienen un menor tiempo libre de rechazo. A continuación el grupo de las Enfermedades de predominio Colestásico constituidas en su mayor parte por Cirrosis Biliares Primarias. En tercer lugar se situaron los pacientes con Enfermedades de predominio hepatocelular en el que estaban incluidos los pacientes con cirrosis de variada etiología. Por último, como grupo en el que existe un mayor tiempo libre de rechazo están los pacientes con una hepatopatía alcohólica. Este hecho es un punto que debe unirse a las consideraciones éticas que se han invocado para que el grupo de los pacientes alcohólicos no sea discriminado a la hora de indicar un trasplante hepático.

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[eng] Rejection is one of the most important problems alter liver transplantation (OLT).The aim of the present study was to evaluate the possibility of diagnosis of rejection only by biochemical parameters. Besides to study different preoperative and postoperative factors that may influence in the incidence of rejection episodes.

MATERIAL AND METHODS: From June 1988 to October 1990, 82 OLT were performed. 66p were male and 16 female. Triple therapy immunosuppresive regimen was used (Cyclosporine, Azathioprine and Prednisone). During the follow-up period, 89 fine-needle aspiration biopsies were performed due to liver graft dysfunction episodes. Variables considered were: Liver Function tests, donor and recipient age, sex, CMV status, ABO compatibility, HLA mismatch, Crossmatch, preservation solution, and indication for OLT (hepatocellular,  cholestatic, fulminant hepatic failure , and retransplantation, Statistical Analysis: Univariate and Multivariate Methods (proportional hazard model with co-variates) were used. Only the first liver dysfunction episode was considered. According to histologic findings the samples were divided in Group 1: rejection present (60), Group 2: No signs of rejection (22). Median follow up was of 10 months (range from 3 to 28).

RESULTS: Patients with rejection episodes significantly differed in the value of: Bilirrubín >2.5 mg%, AST>701.U, age (inverse related) and mismatch B. Regression model was used and applied in a formula where the above variables were considered. Overall diagnosis sensibility and specificity was around 75%.
Incidence of rejection was equally distributed with respect to donor age (26.3 vs. 25.3) and recipient age (44.9 vs. 48.6) Patients without sex mismatch rejected in 54.7%, while patients with sex mismatch rejected in 45.2%. Donor/recipient CMV+/- did not influence on rejection. A total of 6 positive crossmatch were detected, only one in the group of no rejection episodes. With respect to HLA mismatch, most of our patients had 5 or 6 MM (55). Finally patients with alcoholic cirrhosis had a low incidence of rejection (5 out of 14). Multivariate analysis confirmed the predictive value of the type of cirrhosis on the incidence of rejection (X2=7.7, p<0.005).

CONCLUSION: Using the formula here in proposed the possibility to diagnose rejection episodes over 75%. Out of the preoperative risk factors studied we have found that only patients with alcoholic cirrhosis have demonstrated a low risk for rejection.

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Tesis Doctorals - Departament - Algebra i Geometria

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Características bioquímicas y factores pronósticos del rechazo agudo después del trasplante ortotópico de hígado en el adulto