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Regulation of tissue growth : a molecular bridge between extrinsic and intrinsic mechanisms = Regulación del crecimiento tisular : un puente molecular entre los mecanismos extrínsecos e intrínsecos

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Universitat de Barcelona. Departament de Genètica

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Para obtener organismos estructuralmente funcionales, el tamaño de sus órganos tiene que estar altamente regulado durante el desarrollo. Por un lado, dicho tamaño final depende del estado nutricional del organismo y de la actividad de vías de señalización que responden a la disponibilidad de nutrientes. Por otro lado, existen señales intrínsecas en estos órganos que operan de forma autónoma para controlar su crecimiento y su forma. Cómo integran las células y los tejidos estas señales extrínsecas e intrínsecas para generar órganos del tamaño y forma apropiados sigue siendo, en gran parte, una incógnita. Las vías de señalización PI3K (Phosphatidylinositol 3-Kinase)/PTEN (Phosphatase with Tensin Homology) y TSC (Tuberous Sclerosis Complex)/TOR (Target of Rapamycin) que responden a la disponibilidad de nutrientes están involucradas en el control del crecimiento. Además, se encuentran hiper-activadas con frecuencia en diferentes cánceres humanos, y su activación es muchas veces la causa inicial del desarrollo de los tumores. Una pregunta interesante, y todavía poco explorada, es entender cómo células mutantes para genes supresores de tumores compiten con las células adyacentes salvajes hasta llegar a eliminarlas completamente. Para analizar el impacto de la activación restringida a determinadas regiones de estas vías de señalización sobre poblaciones celulares adyacentes de tipo salvaje, hemos utilizado como sistema modelo los primordios imaginales de Drosophila, tejidos epiteliales altamente proliferativos y en continuo crecimiento durante el desarrollo larvario. La activación restringida a determinadas regiones de estas vías genera, como esperábamos, un sobre-crecimiento del tejido afectado y, sorprendentemente, una clara reducción del crecimiento y la proliferación de las poblaciones celulares adyacentes no afectadas. Demostramos que los efectos observados, tanto autónomos como no autónomos, están mediados por Dally, un proteoglicano implicado en la regulación de la difusión, la estabilidad y la actividad del factor de crecimiento Dpp (Decapentaplegic). Proponemos que ese incremento en los niveles de Dally conlleva un mayor secuestro de moléculas de Dpp y, como consecuencia, una reducción del número de moléculas de Dpp disponibles para las poblaciones celulares adyacentes. Asimismo, sugerimos que ambas poblaciones celulares compiten por la cantidad de moléculas de Dpp, y que la reducción de estas promueve la eliminación de las células salvajes por parte de la población celular que está sobrecreciendo. Mientras que las vías de señalización que detectan los nutrientes modulan el tamaño final de las estructuras adultas de un organismo en función al estado nutricional, Dpp juega un papel intrínseco a nivel del órgano en la coordinación de crecimiento con la generación de patrón. Por lo tanto, nuestros resultados revelan una función de Dally como un puente molecular entre los mecanismos intrínsecos y extrínsecos que regulan el tamaño final de los órganos. Como tal, contribuye a integrar la disponibilidad de nutrientes con el “scaling” de los órganos.

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The final size of a developing organ has to be finely modulated in order to give rise to fully functional organs and organisms. Final size is regulated by the nutritional status of the feeding animal through the activity of nutrient sensing pathways, such as Insulin and TOR signaling pathways. In addition, intrinsic signals operate in an autonomous way to control growth and also shape of an organ. How cells integrate distinct inputs (extrinsic and intrinsic signals) to generate organs of appropriate size and shape remains largely unknown. The phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-phosphatase with tensin homology (PTEN) and tuberous sclerosis complex (TSC)-target of rapamycin (TOR) pathways are frequently activated in human cancer, and this activation is often causative of tumorigenesis. One interesting and yet poorly understood issue is how cells depleted of tumor suppressor genes outcompete neighboring wild type cells, especially during early stages of tumorigenesis after initial mutagenesis and transformation. We utilized the Ga14-UAS system in Drosophila imaginal primordia, highly proliferative and growing tissues, to analyze the impact of restricted activation of these pathways on neighboring wild type cell populations. The results presented in this thesis show that activation of these pathways leads to an expected autonomous induction of tissue overgrowth and to a remarkable non-autonomous reduction in growth and proliferation rates of adjacent cell populations. We show that this non-autonomous response occurs independently of where these pathways are activated, is functional all throughout development, takes place across compartments, is independent of apoptosis and, as such, distinct from cell competition, and is not influenced by the nutritional status of the animal. We present evidence that the observed autonomous and non-autonomous effects on tissue growth rely on the upregulation of the proteoglycan Dally, a major element involved in modulating the spreading, stability, and activity of the growth promoting Decapentaplegic (Dpp)/transforming growth factor 13 (TGF-13) signaling molecule. This conclusion is based on the experimental evidence that activation of the PI3K/PTEN and TSC/TOR pathways induce a cell autonomous increase in Dally expression levels, that Dally overexpression phenocopies the autonomous effects on tissue size and, most interestingly, that the non-autonomous effects on tissue size, growth and proliferation rates, and on Dpp availability and signaling are fully rescued by Dally depletion. We propose that the non-autonomous reduction in tissue size is a consequence of reduced Dpp signaling, most probably reflecting increased number of Dpp molecules bound to the overgrowing (Dally overexpressing) tissue and a consequent reduction in the number of available Dpp molecules in the neighboring cell population. In this way, a reduction in the amount of available Dpp growth factor contributes to the out-competition of wild type cells by overgrowing cell populations. This is further supported by the fact that increased levels of the Dpp receptor Tkv, which withdraws the Dpp ligand from the extracellular space, also causes a non-autonomous reduction in tissue size. Whereas nutrient-sensing pathways modulate the final size of the adult structure according to nutrient availability to the feeding animal, Dpp plays an organ-intrinsic role in the coordination of growth and patterning. Our results also unravel a role of Dally as a molecular bridge between the organ-intrinsic and organ-extrinsic mechanisms that regulate organ size. As such, it contributes to integrate nutrient sensing and organ scaling, the fitting of pattern to size.

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Tesis Doctorals - Departament - Genètica

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Regulation of tissue growth : a molecular bridge between extrinsic and intrinsic mechanisms = Regulación del crecimiento tisular : un puente molecular entre los mecanismos extrínsecos e intrínsecos