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Uncovering the elements that regulate IKKalpha function in response to DNA damage

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

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[spa] La terapia actual contra la mayoría de los cánceres está basada en el uso de agentes 
que dañan el ADN, como la quimioterapia o la radioterapia, que erradican las células 
tumorales proliferantes. Desafortunadamente, un porcentaje significativo de los 
tumores se vuelven resistentes al tratamiento, recaen y/o metastatizan, causando 
eventualmente la muerte del paciente. Uno de los mecanismos implicados en la 
adquisición de la resistencia terapéutica es la vía celular de Respuesta al Daño del ADN 
(DDR), que coordina el ciclo celular, la reparación del ADN y la apoptosis. Previamente 
identificamos una forma nueva de la quinasa IKKα, llamada IKKα(p45), que regula la 
reparación del ADN mediante la activación de ATM tras ser activada en respuesta a 
agentes dañinos de manera dependiente de BRAF. En el presente estudio mostramos 
que IKKα forma un complejo con ATM en condiciones previas al daño, cuya actividad 
está regulada por NEMO. Nuestros resultados revelan que NEMO no es imprescindible 
para la activación de este complejo ATM-IKKα, pero es necesario para trasladar las 
formas activas de ATM e IKKα a los sitios de daño, permitiendo una reparación 
eficiente del ADN. Además, hemos observado que NEMO necesita la actividad de 
PARP1 para poder detectar los sitios dañados del ADN, debido a que la disminución o 
inhibición de PARP1 resulta en un reclutamiento defectuoso del ATM activado y, por lo 
tanto, en la acumulación de roturas del ADN. Basándonos en estos resultados, 
proponemos la utilización de inhibidores de la función de IKKα en DDR, como los 
inhibidores de PARP o BRAF, en combinación con los regímenes de tratamiento 
convencionales de pacientes con cáncer para mejorar la estrategia terapéutica de 
pacientes con cáncer.

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(c) Alonso Martínez de Marañón, Josune, 2023

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Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

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Uncovering the elements that regulate IKKalpha function in response to DNA damage