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Síntesis biocatalíticas concurrentes de compuestos quirales multifuncionales. Cascadas de aldosas con transaminasas o cetoreductasas

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Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

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[eng] Concurrent or consecutive enzymatic cascade reactions have received special attention in the development of synthetic strategies for complex molecules. The advantage of these strategies is that they eliminate the need to purify the intermediate compounds, making the synthetic process more efficient. In this thesis, we study the design of biocatalytic routes for the synthesis of chiral compounds from simple precursors, in which each enzymatic reaction contributes to increase the degree of complexity of the final molecules. With this approach, derivatives of γ-hydroxy-α-amino acids, 2- hydroxy-4-butyrolactones and 2-hydroxy-4-arylbut-3-enoic acid were synthesized. The γ-hydroxy-α- amino acids are relevant in the pharmaceutical industry due to their biological properties. For example, (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine, 4-hydroxy-L -norvaline and 4-hydroxypipecolic acid are used in the treatment of diabetes mellitus. In addition, these compounds are chiral precursors of bioactive molecules such as antibiotics, fungicides and herbicides, such as α-amino-γ-butyrolactones, 4,5- dihydroxynorvaline or 4-hydroxypyroglutamic acid and its derivatives. In this sense, in chapter 3.1 we approached the diastereoselective synthesis of γ-hydroxy-α-amino acids through consecutive enzymatic reactions coupling an aldolase and several transamination systems with excellent enantioselectivity. The γ-hydroxy-α-amino acids were chemically transformed into α-amino-γ- butyrolactones (12 compounds). On the other hand, 2-hydroxy acid derivatives and 2-hydroxy-4- butyrolactones are relevant synthons for the synthesis of biologically active molecules, both natural and synthetic, as well as chiral auxiliaries in asymmetric organic synthesis. To obtain these molecules, several synthesis methods have been developed, such as asymmetric reduction with metal complexes, stereoselective aldol reactions with metal or organocatalysis, and enzymatic reduction, among others. Chapter 3.2 deals with the diastereoselective synthesis of 2-hydroxy-4-butyrolactones by aldol reactions catalyzed by a stereoselective aldolase, followed by reduction of the carbonyl group of the aldol products using stereocomplemetal dehydrogenases. In total 29 products were synthesized: the enantiomers of 2-hydroxy-4-butyrolactone (>99% ee), 2-hydroxy-3-alkyl-4-butyrolactones with (2R,3S), (2S,3S), (2R,3R), or (2S,3R) configuration with diastereomeric ratios between 60:40 to 98:2. and 2-hydroxy-4-alkyl-4-butyrolactones with (2S,4R) configuration with 87:13 to 98:2 diastereomeric ratio. Finally, 2-hydroxy-4-arylbut-3-enoic acid derivatives are relevant precursors in the synthesis of angiotensin-converting enzyme inhibitors (e.g. Enalapril, lisinopril, Cilapril or Benazepril) used in the treatment of blood pressure lowering. In chapter 3.3, the promiscuous activity of the enzyme 1- piperidine-2-carboxylate/Δ(1)-pyrroline-2-carboxylate reductase from Pseudomonas syringae pv. tomato DSM 50315 (DpkA) is exploited to achieve the stereoselective synthesis of 2-hydroxy-4- arylbut-3-enoic acids. The synthetic strategy consisted of consecutive enzymatic reactions between HBPA aldolase, which catalyzed aldol condensation reactions between pyruvate and aromatic aldehydes, followed by stereoselective reduction catalysed by DpkA. In total, 9 2-hydroxy-4-arylbut- 3-enoic acid derivatives with (S,E)-configuration and 87-99% enantiomeric purity were obtained.

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[spa] Las reacciones enzimáticas en cascada concurrentes o consecutivas han sido objeto de especial atención en el desarrollo de estrategias sintéticas de moléculas complejas. La ventaja de estas estrategias radica en que eliminan la necesidad de purificar los compuestos intermediarios, haciendo más eficiente el proceso sintético. En esta tesis, se estudia el diseño de rutas biocatalíticas para la síntesis de compuestos quirales a partir de precursores sencillos, en el que cada reacción enzimática contribuye a aumentar el grado de complejidad de las moléculas finales. Con este enfoque, se sintetizaron derivados de γ-hidroxi-α-aminoácidos, 2-hidroxi-4-butirolactonas y del ácido 2-hidroxi- 4-arilbut-3-enóico. Los γ-hidroxi-α-aminoácidos por sus propiedades biológicas son relevantes en la industria farmacéutica. Por ejemplo, la (2S,3R,4S)-4-hidroxiisoleucina, la 4-hidroxi-L-norvalina y el ácido 4-hidroxipipecólico se utilizan en el tratamiento de la diabetes mellitus. Además, estos compuestos son precursores quirales de moléculas bioactivas, como antibióticos, fungicidas y herbicidas, tales como las α-amino-γ-butirolactonas, la 4,5-dihidroxinorvalina o el ácido 4- hidroxipiroglutamico y sus derivados. En este sentido, en el capítulo 3.1 nos planteamos la síntesis diastereoselectiva de γ-hidroxi-a-aminoácidos a través de reacciones enzimáticas consecutivas acoplando una aldolasa y varios sistemas de transaminación con excelente enantioselectividad. Los γ- hidroxi-α-aminoácidos fueron trasformados por medios químicos en α-amino-γ-butirolactonas (12 compuestos). Por otra parte, los derivados de 2-hidroxiácidos y las 2-hidroxi-4-butirolactonas son sintones relevantes para la síntesis de moléculas con actividad biológica, tanto naturales como sintéticas, así como auxiliares quirales en síntesis orgánica asimétrica. Para la obtención de estas moléculas, se han desarrollado diversos métodos de síntesis, como la reducción asimétrica con complejos metálicos, reacciones aldólicas estereoselectivas con metal u organocatálisis, y reducción enzimática, entre otros. En el capítulo 3.2 se aborda la síntesis diastereoselectiva de 2-hidroxi-4- butirolactonas mediante reacciones aldólicas catalizadas por una aldolasa estereoselectivas, seguida de reducción del grupo carbonilo de los productos aldólicos utilizando deshidrogenasas estereocomplemetarias. En total se sintetizaron 29 productos: los enantiómeros de la 2-hidroxi-4- butirolactona (>99% ee), 2-hidroxi-3-alquil-4-butirolactonas con configuración (2R,3S), (2S,3S), (2R,3R), o (2S,3R) con razones diastereomérica entre 60:40 a 98:2. y 2-hidroxi-4-alquil-4- butirolactonas con configuración (2S,4R) con 87:13 a 98:2 razón diastereomérica). Finalmente, los derivados del ácido 2-hidroxi-4-arilbut-3-enóico son precursores relevantes en la síntesis de fármacos (p. ej. Enalapril, lisinopril, Cilapril o Benazepril) inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, usados en el tratamiento de disminuyen de la presión arterial. En el capítulo 3.3, se aprovecha la actividad promiscua de la enzima Δ(1)-piperidina-2-carboxilato/Δ(1)- pirrolina-2-carboxilato reductasa de Pseudomonas syringae pv. tomato DSM 50315 (DpkA) para lograr la síntesis estereoselectiva de ácidos 2-hidroxi-4-arilbut-3-enóicos. La estrategia sintética consistió en reacciones enzimáticas consecutivas entre la aldolasa HBPA, que catalizó reacciones de condensación aldólica entre piruvato y aldehídos aromáticos, seguida de la reducción estereoselectiva catalizada por la DpkA. En total, se obtuvieron 9 derivados del ácido 2-hidroxi-4-arilbut-3-enóico con configuración (S,E) y un 87-99% de pureza enantiomérica.

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Tesis Doctorals - Facultat - Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

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Síntesis biocatalíticas concurrentes de compuestos quirales multifuncionales. Cascadas de aldosas con transaminasas o cetoreductasas