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Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica

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[spa] En esta Tesis doctoral se ha abordado la síntesis total de la Anfidinolida B2, un macrociclo de 25 miembros aislado por primera vez por Shimizu y colaboradores en 1994 en Brewer’s Bay, Santo Tomás, una de las Islas Vírgenes de los Estados Unidos de América. Posee una estructura compleja y una importante toxicidad. Aunque actualmente se acepta la propuesta de estructura de Carter (2013), esta no ha sido confirmada todavía, por lo que su síntesis total es un objetivo muy atractivo.

Nuestra retrosíntesis se basa en la desconexión del macrólido en cuatro fragmentos más sencillos, cuya síntesis, optimización y unión son los objetivos de este trabajo.

En el capítulo 2 se ha optimizado la preparación del Fragmento I, ya que la síntesis desarrollada anteriormente en el grupo presentaba ciertos inconvenientes. Por ello, decidimos optimizar la preparación de la cetona 10, un intermedio clave. Se investigaron seis rutas, concluyendo que más adecuada para preparar el Fragmento I transcurría en seis etapas a partir del metil-malonato de dietilo y con un rendimiento del 44%.

En el capítulo 3 abordamos la optimización de la síntesis del Fragmento II. Inicialmente optimizamos una síntesis anterior, obteniendo el Fragmento II en 11 etapas y con un 17% de rendimiento a partir del (S)-lactato de metilo. Debido al elevado número de etapas de esta síntesis, exploramos dos alternativas. Pese a los prometedores resultados iniciales, ninguna de las dos rutas resultó factible.  Una cuarta vía alternativa, no ha podido ser explorada por falta del material necesario.

El Fragmento III se preparó en el capítulo 4 siguiendo una retrosíntesis anteriormente descrita en nuestro grupo. No obstante, obtuvimos resultados desalentadores en las transformaciones iniciales, por lo que se optó por modificar esta parte problemática de la ruta, preparando los mismos intermedios a partir de otros materiales de partida. De esta manera obtuvimos el Fragmento III en seis etapas y con un 52% de rendimiento a partir del butano-1,4-diol.

Debido a que el Fragmento IV presenta ciertos grupos lábiles, en el capítulo 5 se estudió la preparación del Fragmento IV acortado, una versión más sencilla del fragmento inicial. Para ello se prosiguió una retrosíntesis anterior. Debido a que una etapa intermedia transcurría con rendimientos moderados y poco reproducibles, se estudió una aproximación alternativa. No obstante, los resultados eran peores que los de la ruta inicialmente propuesta, por lo que esta se descartó, preparando finalmente el Fragmento IV en tres etapas con un 44% de rendimiento a partir del 2,3-dibromopropeno.
 
Una vez obtenidos los distintos Fragmentos, se procedió a su unión en el capítulo 6. En primer lugar, unimos el Fragmento I con el IV a través de un acoplamiento cruzado de Negishi. El compuesto obtenido se transformó en el yoduro correspondiente, que se sometió a un segundo acoplamiento de Negishi. Este transcurrió con rendimientos bajos y, además, era muy poco reproducible. Por ello, estudiamos una ruta alternativa que evitase esta transformación. Así pues, desarrollamos una nueva vía que promete ser una mejor alternativa que la originalmente propuesta. Solo se pudo llevar esta ruta a escala reducida, por lo que estos resultados aún no son concluyentes.

El compuesto así obtenido, resultante de la unión de los Fragmentos I y IV, se sometió a la desprotección del hidroxilo terminal y se introdujo el grupo epoxialdehído deseado mediante una oxidación de Dess–Martin y una epoxidación de Jørgensen. Más tarde, se añadió el Fragmento III mediante una olefinación de Julia–Kocienski y se hidrolizó el éster con trimetilsilanoato de potasio. A continuación, una esterificación de Shiina permitió unir el último Fragmento, el Fragmento II. Estas etapas transcurrieron con rendimientos bajos, por lo que se optimizaron. Pese a nuestros intentos, solo se pudieron obtener rendimientos moderados.

En estos momentos estamos llevando a cabo la siguiente etapa, la metátesis de cierre de anillo, y esperamos los resultados correspondientes.

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[eng] In this Thesis we have undertaken the total synthesis of Amphidinolide B2, a 25-membered macrolide. It was first isolated by Shimizu and coworkers in 1994, from Brewer’s Bay, Saint Thomas, one of USA’s Virgin Islands. This molecule has a very interesting structure and an important cytotoxicity. Carter’s proposal of the structure of Amphidinolide B2 has yet to be confirmed, so that the total synthesis of this macrolide becomes an attractive goal. Our proposal for the synthesis of this molecule is based on the disconnection of the macrocycle into four, more simple, Fragments.

In Chapter 2 the preparation of Fragment I was optimized, as the previously developed syntheses were relatively unsuccessful. Six different routes were studied for the preparation of ketone 10, a key intermediate in our synthesis. Finally, Fragment I was obtained in six steps, in a 44% yield starting from methyl-diethyl malonate.

In Chapter 3 we approached the synthesis of Fragment II. Originally, we optimized a previous synthesis developed in group for this Fragment, obtaining the desired compound in 11 steps and a
17% yield starting from (S)-methyl lactate. Due to the high number of steps of this route, we

explored two alternatives. However, both were unsuccessful.


Fragment III was prepared in Chapter 4, following a retrosynthesis previously described in our group. However, discouraging results were obtained in the initial transformations, which made us search for a new route. In the end, Fragment III was obtained in six steps and in a 52% yield starting from butane-1,4-diol.

The preparation of a shortened version of Fragment IV is described in Chapter 5, following a previous retrosynthesis. Because an intermediate step proved troublesome, a new approximation was studied, with no success. Finally, Fragment IV was prepared in three steps and in a 44% yield starting from 2,3-dibromopropene

With the different Fragments in our hands, their coupling was investigated. Initially, we joined Fragment I with Fragment IV via a Negishi cross coupling. The obtained product was then transformed into the corresponding iodide, which was used in a second Negishi cross coupling. Despite our efforts, low yields were obtained in this transformation which also showed little reproducibility. Therefore, an alternative, promising route was investigated.
 
After functional group manipulation, the desired epoxyaldehyde was prepared. Then, Fragment III was introduced via a Julia–Kocienski olefination. Hydrolysis of the ester, followed by a Shiina esterification was used to link Fragment II.

At this moment, we are exploring the next step, the ring closing metathesis for the formation of the macrocycle.

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Tesis Doctorals - Departament - Química Orgànica