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Interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P-450 en un grupo de pacientes VIH positivos

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica

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[spa] Las combinaciones de fármacos antirretovirales (ARV) pueden provocar interacciones farmacológicas (IF) mediadas por el complejo enzimático del citocromo P450. Algunos ARV actúan como sustratos, inductores e inhibidores de este complejo. Así, se ha establecido que hasta un 96 % de los pacientes tratados con la terapia antirretroviral de gran actividad, presentan como mínimo una situación clínica no deseada o un efecto adverso generado por una interacción farmacológica (IF). El objetivo del presente trabajo ha sido detectar y determinar el grado de probabilidad, evidencia y relevancia clínica de las IF mediadas por el citocromo P-450 en una población de pacientes VIH positivos a los que se les ha realizado monitorización terapéutica de las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la proteasa (IP) e inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (NN) en un Hospital de Nivel III. También se puso a punto una metódica analítica específica y validada para la cuantificación de estos ARV. El estudio ha sido observacional y transversal en el que para cada paciente con sospecha de IF, se han determinado: los parámetros farmacocinéticos de los ARV (Cmin, AUC) mediante cromatografía líquida de alta resolución- ultravioleta la discusión clínica del caso, el análisis de la evidencia de la IF, la probabilidad, mediante la escala de probabilidad de IF de Horn (EPIF) y la relevancia clínica de la IF detectada. Los resultados mostraron que 6 pacientes presentaron 9 IF bien diferenciadas, que plantearon un cambio en las pautas o esquema farmacoterapéutico de la infección por el VIH o del tratamiento farmacológico de otras patologías concomitantes. Las distintas IF evidenciaron efectos inhibidores e inductores de los isoenzimas del citocromo P450, destacando:1. El caso I evidenció una IF entre atazanavir (ATV), ritonavir (RTV), saquinavir (SQV) y un preparado fitoterapéutico que contiene la especie vegetal Uncaria Tomentosa Wild (FP), que se clasificó como probable y nivel I de relevancia clínica2. El caso II evidenció tres IF : a. SQV, RTV y Carbamazepina (CBZ), clasificada como probable y nivel II de relevancia clínicab. CBZ y SQV, RTV, clasificada como probable y nivel II de relevancia clínicac. Oxcarbazepina y ATV, clasificada como dudosa y de riesgo no determinado3. El caso III evidenció dos IF:a. Voriconazol y efavirenz (EFV), clasificada como probable y nivel II de relevancia clínicab. EFV y Voriconazol, clasificada como probable y nivel II de relevancia clínica4. El caso IV evidenció una IF entre SQV, RTV y tipranavir (TPV) clasificada como probable y nivel II de relevancia clínica.5. El caso V, un paciente pediátrico, que evidenció una IF entre EFV y rifampicina clasificada como probable y nivel II de relevancia clínica.6. El caso VI evidenció una IF entre voriconazol y RTV clasificada como probable y nivel II de relevancia clínica.Así mismo, se estableció una nueva metódica para el análisis simultáneo de 9 ARV por HPLC-UV, de forma selectiva, específica y exacta con una linealidad entre 0,1 μg/mL  y 10 μg/mL . Como conclusión destaca:1º Es necesario considerar las terapias alternativas (fitoterapia) como causantes de IF con ARV.2º La administración conjunta de IP, NN y otros fármacos inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 (antiepilépticos, antifúngicos, antituberculosos), genera frecuentemente IF complejas, siendo recomendable también la MT, tanto de los ARV como de estos fármacos. 3º Las recomendaciones de ajuste de dosis del EFV en el adulto son difícilmente extrapolables a la población pediátrica.4º La EPIF de horn es una herramienta útil para determinar la probabilidad de las IF, pero son necesarias modificaciones en su contenido para ajustar sus resultados a la práctica clínica.

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[eng] Introduction: It has been established that up to 96% of patients with HIV/AIDS treated with highly active antiretroviral therapy, have at least an unwanted clinical situation or an adverse effect, generated by a drug interaction. Objective: The aim of this study was to detect and thus determine, the degree of probability, the avalilable evidence and the clinical relevance of drug interactions mediated by cytochrome P-450, in a HIV positive population who have undergone emerging drug monitoring of plasma concentrations of protease inhibitors (PI) and non-nucleoside reverse transcriptor inhibitors (NNTI), in a tertiary Hospital. Moreover, the specific and validated analytical method for the quantification of these drugs was also considered.Methods: It was an observational and cross-sectional study. Patients with extreme IP or/and NNTI plasma concentrations, suspected of developping a drug interaction were identified and followed up. Pharmacokinetic parameters Cmin and AUC were calculated and prospectively followed up. PI and NNTI plasma concentrations were determined by high-perfomance liquid chromatography. Resoults: Six patients were identified, showing nine drug interactions, with different inhibitory or inducer effects on cytochrome P450. One interaction was observed in a patient involving a medicinal herb and PI. Drug Interactions between ritonavir, saquinavir and carbamazepine, voriconazol and tipranavir were detected. Efavirenz showed a drug interaction with rifampycin and voriconazole. Conclusions: It is necessary to consider the suitability of phytotherapy in patients with HIV/AIDS treated with highly active antiretroviral therapy; similarly, the administration of drugs potent inducers or inhibitors of cytochrome P450 (antiepileptics, antifungals, tuberculostatis), together with IP and/or NNTI, often generates complex drug interactions. Thus, accurate drug monitoring should be considered to prevent drug interactions, in these drugs.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica

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Cromatografia de líquids d'alta resolució

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Interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P-450 en un grupo de pacientes VIH positivos