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Nuevas metodologías para la síntesis de espiroindolinas y indoloquinolicidinas. Aplicación a la síntesis de alcaloides indólicos

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

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[spa] Los alcaloides oxindólicos son un grupo de productos naturales caracterizados por la presencia de un sistema espiro[pirrolidina-3,3'-oxindol] y poseen una amplia gama de actividades biológicas. Por esta razón, han suscitado interés en el desarrollo de diferentes estrategias sintéticas.
La mitrafilina es un alcaloide oxindólico pentacíclico aislado de Mitragyna speciosa, con efecto antitumoral contra líneas celulares de cáncer de mama humano, neuroblastoma y glioma maligno. En esta Tesis Doctoral se muestra la aproximación sintética a la espiroindolina, abriendo un acceso enantioselectivo a la ent-isomitrafilina. Las etapas clave de nuestra aproximación sintética son la preparación estereoselectiva de una lactama bicíclica derivada del (S)-triptofanol mediante una reacción de ciclocondensación con un derivado de oxoéster, una espirociclización altamente estereoselectiva, la formación de una lactama -insaturada y una secuencia de Michael-Claisen para la introducción de los sustituyentes de dos carbonos en una única vez.
La espirotriprostatina B es un alcaloide oxindólico con un considerable interés como un prometedor fármaco para el tratamiento del cáncer con actividad inhibidora del ciclo celular mamífero en la fase G2/M, del crecimiento de células de leucemia mieloide crónica humana K562 y células de leucemia promielocítica humana HL-60. Como una extensión de nuestro trabajo sobre el uso de lactamas bicíclicas derivadas del (S)-triptofanol para la síntesis de alcaloides indólicos, aprovechando nuestra metodología eficiente para la generación de sistemas con estructura de espiroindolina, se ha desarrollado una metodología sintética para la obtención de un intermedio avanzado a partir de una lactama -insaturada a la que se efectúan estudios para su apertura oxidativa.
Además, se exploran métodos para la síntesis del alcaloide indoloquinolicidínico (+)-antirrina. Se propone una estrategia sintética basada en la generación del núcleo indolo[2,3-a]quinolicidínico a partir de lactamas derivadas del (S)-triptofanol. Los estudios de estereoselectividad se centran en la reacción de ciclación y la posterior reacción de Pictet-Spengler. La metodología permite la generación de lactamas α,β-insaturadas, que permite una posterior reacción de adición conjugada estereoselectiva para la introducción de un sustituyente en el anillo de piperidina. Se han logrado avances significativos proporcionan una base sólida para la síntesis para la síntesis de este alcaloide en forma enantiopura.

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[eng] Oxindole alkaloids are a group of natural products characterized by a spiro[pyrrolidine-3,3'-oxindole] system and possess a wide range of biological activities. For this reason, they have generated interest in developing different synthetic strategies.
Mitraphylline is a pentacyclic oxindole alkaloid isolated from Mitragyna speciosa, with antitumor effects against human breast cancer cell lines, neuroblastoma, and malignant glioma. This thesis demonstrates the synthetic approach to spiroindoline, opening an enantioselective access to ent-isomitraphylline. The key steps of our synthetic approach include the stereoselective preparation of a bicyclic lactam derived from (S)-tryptophanol through a cyclocondensation reaction with an oxoester derivative, a highly stereoselective spirocyclization, the formation of an α,β-unsaturated lactam, and a Michael-Claisen sequence for the one-time introduction of two-carbon substituents.
Spirotryprostatin B is an oxindole alkaloid with considerable interest as a promising cancer treatment drug, due to its inhibitory activity on the mammalian cell cycle at the G2/M phase and on the growth of human chronic myelogenous leukemia K562 cells and human promyelocytic leukemia HL-60 cells. As an extension of our work on the use of bicyclic lactams derived from (S)-tryptophanol for the synthesis of indole alkaloids, and leveraging our efficient methodology for generating spiroindoline systems, a synthetic methodology has been developed for obtaining an advanced intermediate from an α,β-unsaturated lactam, which is then studied for its oxidative ring-opening.
Additionally, methods are explored for the synthesis of the indoloquinolizidine alkaloid (+)-antirhine. A synthetic strategy is proposed based on generating the indolo[2,3-a]quinolizidine nucleus from lactams derived from (S)-tryptophanol. The stereoselectivity studies focus on the cyclization reaction and the subsequent Pictet-Spengler reaction. The methodology enables the generation of α,β-unsaturated lactams, which allows a subsequent stereoselective conjugate addition reaction to introduce a substituent into the piperidine ring. Significant advances have been made, providing a solid foundation for the synthesis of this alkaloid in enantiopure form.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

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Nuevas metodologías para la síntesis de espiroindolinas y indoloquinolicidinas. Aplicación a la síntesis de alcaloides indólicos