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Reacciones directas y estereoselectivas de N-aciltioimidas quirales catalizadas por complejos de níquel(II). Síntesis de derivados de la anti ß-hidroxitirosina

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Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica i Orgànica

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[spa]  En la presente tesis doctoral se ha desarrollado y expandido la metodología estereoselectiva, catalítica y de tipo directa en la cual enolatos de níquel(II) de N-acil tiazolidintionas quirales reaccionan con un amplio grupo de electrófilos para generar estructuras de alto interés sintético.
En el Capítulo 1, la mencionada metodología de níquel(II) se aplicó a  electrófilos que generaban un único estereocentro, como son los diarilmetil éteres. Los resultados fueron excelentes ya que aún utilizando un gran número de cadenas en las N-aciltioimidas quirales, con grupos muy voluminosos e incluso heteroátomos, se obtenían elevados rendimientos, 90-95%, y un único diastereómero. A su vez, se comprobó la utilización de cantidades inferiores de catalizador, hasta un 1 mol% de catalizador, y la opción de realizar el método desarrollado a escala multigramo sin afectar al rendimiento ni al control estereoquímico. También se ha intentado ampliar el tipo de electrófilos de nuestro método pero los resultados obtenidos han sido moderados, comprobando satisfactoriamente la viabilidad de cationes alílicos aunque se necesita seguir estudiando el control estereoquímico del segundo estereocentro.
En el Capítulo 2, el sistema catalítico se aplicó a diferentes acetales,  generando de esta manera dos nuevos estereocentros. Se ha conseguido aplicar esta metodología a un gran abanico de acetales como son los acetales dialquil, dialílicos o dibencílicos de aldehídos aromáticos o de aldehídos propargílicos cobaltados. Los diastereómeros anti, el mayoritario en este proceso, se obtienen con rendimientos  entre moderados y buenos. El control estereoquímico viene determinado por las propiedades electrónicas del acetal, obteniendo valores que varían entre 60:40  y 90:10. Por último, se estudió el efecto de los equivalentes de TESOTf en la reacción demostrando que permiten aumentar la conversión y el rendimiento de la reacción cuando empleamos acetales poco activados sin repercutir en la diastereoselectividad del método.
En el Capítulo 3, se estudió, en un primer lugar, el uso de diferentes tiazolidintionas quirales que contenían un grupo amino protegido o precursor de amina en la posición Cα para la generación de estructuras α-amino-β-metoxicarboxílicas, siendo la N-azidoacetiltiazolidintiona la que generaba mejores resultados. El uso de acetales aromáticos y propargílicos cobaltados permitió obtener rendimientos de buenos a excelentes del diastereómero anti, que volvía a ser el mayoritario en la metodología desarrollada. Sin embargo, en términos de diastereoselectividad, los valores obtenidos eran muy superiores a los obtenidos en el Capítulo 2, consiguiendo controlar completamente la generación de los dos estereocentros al emplear acetales propargílicos cobaltados. Por otro lado, la eliminación del auxiliar quiral se pudo  llevar
 
a cabo en condiciones muy suaves con excelentes rendimientos y baja (o nula) epimerización. A su vez, las estructuras propargílicas también pudieron ser transformadas previa descobaltación para la generación de alcanos, alquenos y biciclos de gran interés sintético.
Para finalizar, en el Capítulo 4, se sintetizaron estructuras de tipo anti β- hidroxitirosina, las cuales se encuentran en una gran variedad de productos naturales. Tomando como ejemplo el desplazamiento del auxiliar con un aminoácido llevado a cabo en el capítulo anterior, pudimos sintetizar una batería de dipéptidos en condiciones suaves de reacción y sin el uso de agentes de acoplamiento. La generación de estos dipéptidos se llevaba a cabo con excelentes rendimientos cuando utilizábamos aminoácidos que tenían una amina primaria. Sin embargo, el uso de aminoácidos con aminas secundarias es más problemático. Además, se sintetizó un análogo de un fragmento del hemisferio este de la vancomicina utilizando la metodología de níquel(II) y el posterior acoplamiento de aminoácidos en tan sólo 5 etapas con un rendimiento global del 44%.

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[eng] In the thesis a new stereseoselective, catalytic and direct-type methodology has been developed, using nickel(II) enolates of chiral N-acyl thiazolidinthiones to attack a variety of electrophiles, generating structures with synthetic interest.
The reaction works with diarylmethyl ethers and a wide-range of acetals to obtain α-methyl-β-diaryl carboxylic structures, α-methyl-β-alcoxy carboxylic structures and α-azido-β-alcoxy carboxylic structures depending on the N-acyl thiazolidinthione used.
Using diarylmethyl ethers, the yields of the reaction are excellent and all the examples obtain a single diastereomer. The methodology can also work with voluminous groups and include heteroatoms, obtaining products with an important synthetic interest.
In the case of the acetals, using N-propanoyl thiazolidinthiones, the adducts are obtained with good to excellent yields and moderate to good diastereomeric rates. Some of the acetals need more equivalents of TESOTf due to incomplete activation in the standard conditions. On the other hand, the use of N-azidoacetyl thiazolidinthiones adducts improves the diastereomeric ratios; concretely, obtaining only one diastereomer with cobaltated propargylic acetals. Furthermore, the adducts obtained can be transformed into a variety of alkanes, alkenes and bicycles.
Finally, the N-azidoacetyl thiazolidinthione adducts undergo removal of  the chiral auxiliary with a protected amino ester to obtain the corresponding dipeptide.  Also, this new kind of removal of the chiral auxiliary generates a tripeptide as an analog of the eastern hemisphere of vancomicyn. This tripeptide is generated in 5 steps from the corresponding N-azidoacetyl thiazolidinthione.

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Tesis Doctorals - Departament - Química Inorgànica i Orgànica

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Reacciones directas y estereoselectivas de N-aciltioimidas quirales catalizadas por complejos de níquel(II). Síntesis de derivados de la anti ß-hidroxitirosina