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Estudio de procedimientos de obtención de antibióticos betalactámicos solubles mediante el proceso de la liofilización

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica

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Dada la importancia de la amoxicilina sódica, y de los problemas que presenta su obtención y la preparación en forma inyectable, nuestro trabajo experimental se ha orientado fundamentalmente a encontrar la metódica idónea para obtener una amoxicilina sódica lo más pura posible, atendiendo al mismo tiempo a realizar un estudio de estabilidad. Es conocido que durante el proceso de liofilización, estos productos betalactámicos sufren procesos de degradación, por rotura hidrolítica del anillo betalactámico o bien por la formación de polímeros. Se sabe que estos polímeros son la causa principal de las reacciones anafilácticas que producen este grupo de antibióticos. A pesar de que en la bibliografía se emplean métodos CLAR (HPLC) de elevada sofisticación para valorar amoxicilina (doble bomba, flujos variables, proporciones variables de eluyente, diferentes longitudes de onda, etc.), en el presente estudio experimental se ha puesto a punto un método notablemente menos sofisticado utilizando un sistema monobomba, longitud de onda fija y flujo isocrático, que produce en el peor de los casos resultados equivalentes a los encontrados en la bibliografía. El método se ha desarrollado utilizando una columna C18 (30 cm x 3,9 mm de diámetro interno), longitud de onda de 254 nm y como eluyente se ha empleado una mezcla de metanol - 0,02 M fosfato dibásico monopotásico (85:15). Como estándar interno se ha usado p-hidroxifenilglicina (pOHg). El coeficiente de variación del método es de 0,75 %. En los estudios preliminares se ha empleado un método espectrofotométrico para valorar la amoxicilina con el fin de contrastar y observar la correlación con los datos obtenidos por CLAR. Posteriormente, para los estudios de estabilidad se ha preferido emplear únicamente el método CLAR, dado que aparte de su mayor rapidez y especificidad permite identificar los productos de degradación. El método empleado ha sido el recomendado por la British Pharmacopoeia, 1980 (Add. 1982). En nuestro estudio sobre la amoxicilina sódica, intentamos mejorar su calidad y aumentar su estabilidad mediante el proceso de liofilización aplicando dos sistemas, uno exclusivamente acuoso y otro acuoso-orgánico. En este último, se han empleado disolventes tales como acetato de etilo y tertbutanol, pero el análisis del disolvente residual es un problema importante en la industria farmacéutica debido a las estrictas leyes a las que está sometido. A excepción de un trabajo, los estudios descritos en la bibliografía que hemos hallado no son de aplicación farmacéutica. Por dicho motivo desarrollamos un método analítico por cromatografía de gases empleando la técnica de HEAD SPACE, para determinar cuantitativamente el contenido de disolvente residual de los viales de amoxicilina sódica fabricados. Se han determinado mediante ATD las condiciones óptimas de liofilización, obteniendo los puntos eutécticos de las distintas soluciones congeladas. En los procesos de liofilización se ha estudiado la innuencia de factores tales como la concentración de amoxicilina P/V, el pH de las disoluciones, la temperatura de disolución y el tiempo de disolución. El planteamiento de nuestro estudio de estabilidad tiene dos vertientes, una, el cálculo del t(90) mediante la ecuación de Arrhenius, aplicando una regresión lineal ponderada de seis lotes obtenidos por liofilización, tres obtenidos en disolución acuosa y tres en disolución acuoso-orgánica. Y por otro, el cálculo de t(90) de estos mismos seis lotes, de un lote de amoxicilina sódica precipitada obtenida por nosotros y de un lote de amoxicilina sódica precipitada comercial, aplicando el método de corto almacenamiento a temperatura ambiente. Con objeto de obtener un estudio más completo de las amoxicilinas que preparamos, se han sintetizado dos productos de degradación de aquellas. Estos productos son el ácido amoxipeniciloico y la 2,5 amoxipiperacindiona. El interés del estudio de los polímeros y productos de degradación radica en que recientemente han demostrado ser una de las principales causas de los fenómenos alérgicos que presentan estas penicilinas. Las obtenidas por liofilización contienen mayor cantidad de polímeros y productos de degradación que las obtenidas por precipitación. Se han intentado separar los productos de degradación de la amoxicilina sódica por cromatografía en capa fina. Para ello se han empleado varios métodos descritos en la bibliografía, siendo el método recomendado por la British Pharmacopoeia Add. 1982 el que proporciona mejor separación. Respecto a la estabilidad y calidad del producto obtenido, en función de las variables estudiadas, deducimos que: 1) Cuanto mayor es el pH de disolución, menores son la potencia y estabilidad de la sal sódica obtenida; 2) A mayor concentración de la solución de amoxicilina peor es también la calidad y estabilidad del producto obtenido; 3) Las temperaturas más bajas de disolución proporcionan producto de mayor potencia y estabilidad; y 4) Tiempos prolongados de disolución proporcionan como era lógico esperar mayores niveles de degradación y baja estabilidad en la amoxicilina sódica obtenida. La liofilización en medio acuoso-orgánico con acetato de etilo produce potencias bajas y residual asociado al producto elevado por lo que está en clara desventaja respecto al medio exclusivamente acuoso. En la liofilización en medio acuoso-orgánico con tert-butanol, los resultados son totalmente equivalentes a los del medio exclusivamente acuoso (únicamente mejora el nivel de S.A.l. pero en forma no determinante), por lo que cuando menos tiene en su contra el encarecimiento de los procesos de obtención con este disolvente. Las amoxicilinas sódicas obtenidas por precipitación presentan menor cantidad de productos de degradación y polímeros que las obtenidas por liofilización. Por dicho motivo, las amoxicilinas sódicas obtenidas por precipitación son más estables y tienen una fecha de caducidad superior a las obtenidas por liofilización ya sea en medio acuoso o acuoso-orgánico.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica

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Estudio de procedimientos de obtención de antibióticos betalactámicos solubles mediante el proceso de la liofilización