# name
The role of Mfn2 in the liver of female mice

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] While men and women share a common genome, sexual dimorphism gives rise to significant differences that affect the development of various pathologies. This phenomenon highlights hormones as major contributors to the sex-based prognosis of a wide range of illnesses. In this regard, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), for example, is particularly important, as the liver plays a crucial role in meeting reproductive metabolic needs during each stage of the menstrual cycle. Moreover, our group has identified Mfn2 (a protein involved in mitochondrial dynamics and the mitochondria-endoplasmic reticulum connection) as a key liver protector. Its deletion in the liver leads to MASLD and liver cancer in male mice. However, our new findings suggest that Mfn2 plays a sex-biased role in liver function, as evidenced by three different approaches: (a) analysis of the regular estrous cycle, (b) aging, and (c) pheromonal influence. a) The absence of Mfn2 in female livers led to hormonal imbalances, disrupting the normal oscillations of 17β-estradiol (E2) in plasma during the estrous cycle compared to control (WT) females. This disruption impaired the liver's response to exogenous E2 and natural cyclic fluctuations at the estrogen receptor-α (ERα) level. Unlike WT females, Mfn2 L-KO (or L-KO) females exhibited no phase-dependent differences throughout the estrous cycle. Additionally, L-KO livers showed increased hepatic triacylglyceride (TAG) accumulation, elevated mRNA levels of cholesterol synthesis enzymes, and enhanced cholesterol transport. Proteomic and RNA sequencing analyses revealed significant alterations in β-oxidation, mitochondrial signaling, steroidogenesis, hormonal elimination pathways, and circadian rhythms, collectively affecting liver metabolism. Notably, these disturbances extended beyond the liver, as L-KO females also exhibited impaired Folliculogenesis and the development of endometrial hyperplasia. b) In aging, the Mfn2 absence resulted in a more severe situation for L-KO than WT. Specifically, these females exhibited increased inflammation, greater steatosis, and an undifferentiated cell mass corresponding to potential tumours in their livers. c) Finally, we found that E2 plasma levels remained consistently high and stable in our study of the male pheromonal effects on female mice. This led to a loss of oscillations in the parameters measured in the stimulated WT animals. Interestingly, this pattern resembled some phenomena observed in non-stimulated L-KO females, which could partly explain the liver's inability to adapt, as the E2 levels do not change. In conclusion, our evidence demonstrates that Mfn2 plays a crucial role in the interconnected liver-ovarian axis, regulating metabolic adaptations during the estrous cycle, which is essential for overall female health.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] Tot i que homes i dones compartim un genoma comú, el dimorfisme sexual és responsable d’algunes diferències que afecten significativament al desenvolupament de diverses patologies. En aquest fenomen destaquen les hormones com a principals contribuents al pronòstic basat en el sexe d'una àmplia gamma de malalties. En aquest sentit, a la malaltia hepàtica esteatòtica associada a la disfunció metabòlica (MASLD), per exemple, és especialment important, ja que el fetge té un paper crucial per satisfer les necessitats metabòliques reproductives durant les diverses etapes del cicle menstrual. A més, el nostre grup ha identificat una proteína, Mfn2, implicada en la dinàmica mitocondrial i la connexió mitocondria-reticle endoplasmàtic, com a protectora clau del fetge. La seva supressió al fetge condueix a MASLD i càncer de fetge en ratolins mascles. Tanmateix, les nostres noves troballes suggereixen la implicació de Mfn2 en la funció hepàtica és diferent en funció del sexe, tal i com ho demostren tres enfocaments diferents: (a) anàlisi del cicle estral regular, (b) envelliment i (c) influència feromonal. a) L'absència de Mfn2 als fetges de femelles va provocar desequilibris hormonals, interrompent les oscil·lacions normals del 17β-estradiol (E2) al plasma durant el cicle estral en comparació amb les controls (WT). Aquesta interrupció va deteriorar la resposta del fetge tant a l'E2 exogen, com a les fluctuacions cícliques naturals, a nivell del receptor d'estrògens-α (ERα). A diferència de les femelles WT, les femelles L-KO no van mostrar diferències entre fases del cicle estral. A més, els fetges L-KO patien un augment de l'acumulació de triacilglicèrids (TAG) hepàtics, nivells elevats d'ARNm d'enzims de síntesi de colesterol i un millor transport de colesterol. Les anàlisis proteòmiques i de seqüenciació de l'ARN van revelar alteracions significatives en la β-oxidació, la senyalització mitocondrial, l'esteroidogènesi, les vies d'eliminació hormonal i els ritmes circadians, elements que afecten col·lectivament el metabolisme hepàtic. Aquestes alteracions es van estendre més enllà del fetge, ja que les femelles L-KO també van mostrar foliculogènesi deteriorada i hiperplàsia endometrial. b) En l'envelliment, l'absència de Mfn2 va donar lloc a una situació més severa per a L-KO que en WT. Concretament, en aquest primer grup, les femelles presentaven un augment de la inflamació, una esteatosi més gran i una massa cel·lular indiferenciada, corresponent a possibles tumors al fetge. c) Finalment, vam trobar que els nivells plasmàtics d'E2 es van mantenir constantment alts i estables en el nostre estudi dels efectes feromonals masculins en ratolins femelles. Això va provocar una pèrdua d'oscil·lacions en els paràmetres mesurats en els animals WT estimulats. Curiosament, aquest patró s'assemblava a alguns fenòmens observats en femelles L-KO no estimulades, cosa que podria explicar, en part, la incapacitat d'adaptació del fetge, ja que els nivells d'E2 no canvien. En conclusió, la nostra evidència demostra que Mfn2 té un paper crucial en l'interconnectat eix fetge-ovari, regulant les adaptacions metabòliques durant el cicle estral, que és essencial per a la salut general de la dona.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Bioquímica i Biomedicina Molecular

# metadata.dc.title[].value
The role of Mfn2 in the liver of female mice