Del Toro Ruiz, DanielPeregrina Cabredo, ClaudiaUniversitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut2025-11-142025-06-20https://hdl.handle.net/2445/224380[eng] The cerebral cortex is an evolutionarily advanced brain structure that processes sensory, motor and cognitive information. Its complex organization reflects the differentiation patterns and cell migration that take place during embryogenesis. During embryonic development, newly formed neurons travel from their place of origin in the ventricular zone, where neuronal stem cells are located, to their final positions in the cortical plate, where they form synaptic connections with other neurons. This process is essential for establishing the laminar and functional organization of the cortex, and any alteration in it can have a significant impact in the proper function of the brain. Cortical migration relies on the delicate balance of intercellular adhesive and repulsive signaling that takes place between neurons interacting with different substrates and guidance cues. Here, we attempt to provide a comprehensive understanding of some novel molecular interactions of guidance receptors that act in early development to regulate cortical migration. For this purpose, we used well-established migration assays and microfluidic systems, as well as profiling experiments (transcriptomic and proteomic) and gain- and loss-of-function experiments to study the role of some synaptic proteins that act as guidance receptors at these early developmental stages. We also coupled structure-based protein engineering to in vivo gene editing and fluorescence shadow imaging to probe the importance of these interactions in cortical migration. First, we have defined the role of GPC3-Unc5 receptor complex in cell migration. The results demonstrate a conserved structural mechanism of cell guidance in different biological contexts. Second, we have described the impact of LRRTM4 and GPC4 on cortical migration by a contact repulsion-dependent mechanism. Moreover, by taking advantage of artificial intelligence systems we were able to predict the 3D structures and the interaction model. Third, we have shown how Teneurin directs neuronal migration switching between homophilic and Latrophilin binding. Our results showcase how a single receptor employs mutually exclusive structural mechanisms to finely tune neuronal migration. In summary, these findings can now lead to a better understanding of the molecular mechanisms controlling neural migration. Studying how cortex is formed and expanded during development can help to understand the pathophysiology of several neurological diseases associated with alterations in this process, such as schizophrenia, epilepsy, autism, and bipolar disorders.[cat] L'escorça cerebral és una estructura cerebral evolutivament avançada que processa informació motora, sensorial i cognitiva. La seva complexa organització reflecteix els patrons de diferenciació i migració cel·lular que tenen lloc durant l'embriogènesi. Durant el desenvolupament embrionari, les neurones viatgen des del seu lloc d'origen a la zona ventricular, on es troben les cèl·lules mare neuronals, fins a les seves posicions finals a la placa cortical, on formen connexions sinàptiques amb altres neurones. Aquest procés és fonamental per establir l'organització laminar i funcional de l'escorça, i qualsevol alteració del mateix pot tenir un impacte important en el bon funcionament del cervell. La migració cortical es basa en el delicat equilibri de la senyalització adhesiva i repulsiva intercel·lular que té lloc entre les neurones que interactuen amb diferents substrats. Aquí, intentem proporcionar una comprensió completa d'algunes noves interaccions moleculars dels receptors que actuen en el desenvolupament per regular la migració cortical. Amb aquesta finalitat, hem utilitzat assajos de migració i sistemes microfluídics ben establerts, així com experiments transcriptòmics, proteòmics i experiments de guany i pèrdua de funció per estudiar el paper d'algunes proteïnes sinàptiques que actuen com a receptors guia en aquestes primeres etapes de desenvolupament. També combinem l'enginyeria de proteïnes amb l'edició de gens in vivo i la imatge d'ombra de fluorescència per investigar la importància d'aquestes interaccions en la migració cortical. En primer lloc, hem definit el paper del complex GPC3-Unc5 en la migració cel·lular. Els resultats demostren que es tracta de un mecanisme estructural conservat en diferents contextos biològics. En segon lloc, hem mostrat com la teneurina dirigeix la migració neuronal canviant entre la unió homòfila i la unió amb la latrofilina. Els nostres resultats mostren com un únic receptor pot utilitzar mecanismes estructurals mútuament exclusius per regular la migració neuronal. En tercer lloc, hem descrit l'impacte de la interacció LRRTM4-GPC4 en la migració cortical mitjançant un mecanisme de repulsió. A més, aprofitant els sistemes d'intel·ligència artificial hem pogut predir les estructures 3D i el model d'interacció. En resum, aquests descobriments poden conduir a una millor comprensió dels mecanismes moleculars que controlen la migració neuronal. Estudiar com es forma i s'expandeix l'escorça durant el desenvolupament pot ajudar a entendre la fisiopatologia de diverses malalties neurològiques com l'esquizofrènia, l'epilèpsia, l'autisme i els trastorns bipolars.192 p.application/pdfeng(c) Peregrina Cabredo, Claudia, 2025NeurociènciesMigració cel·lularNeurobiologia del desenvolupamentEscorça cerebralAxonsNeurosciencesCell migrationDevelopmental neurobiologyCerebral cortexinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccesshttp://hdl.handle.net/10803/695768