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Title: Reacciones directas de la N-azidoacetil-1,3-tiazolidin-2-tiona catalizadas por complejos quirales de níquel(II) para la construcción enantioselectiva de enlaces carbono-carbono. Síntesis de la lacosamida y derivados de la β-hidroxifenilalanina
Author: Flores Teloxa, Saúl
Director/Tutor: Romea, Pedro
Urpí Tubella, Fèlix
Keywords: Síntesi asimètrica
Catàlisi
Estereoquímica
Reaccions químiques
Química orgànica
Asymmetric syntesis
Catalysis
Stereochemistry
Chemical reactions
Organic chemistry
Issue Date: 1-Dec-2020
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [spa] En esta Tesis Doctoral se han explorado y optimizado nuevas metodologías enantioselectivas y directas de formación de enlaces carbono-carbono catalizadas por complejos quirales de níquel(ll). Esencialmente, se han estudiado procesos asimétricos que involucran Ia formación in situ de enolatos quirales que participan en reacciones de alquilación con ortoésteres y acetales, en reacciones aldólicas con aldehidos aromaticos y en adiciones de Michael con compuestos carbonílicos α,β−insaturados. En el Capítulo I, después de evaluar seis catalizadores quirales y cinco scaffolds heterocíclicos, se ha desarrollado una reacción de alquilación directa, enantioselectiva y catalitica de Ia N-azidoacetil- 1,3-tiazolidin-2-tiona con ortoformiato de trimetilo. De acuerdo con Ia optimización llevada a cabo, empleamos Ia 1,3-tiazolidin-2-tiona como plataforma aquiral y el [(S)-ToiBINAP]NiCI2 como catalizador con el fin de obtener el mejor rendimiento (82%) y exceso enantiomérico (96% ee). Ademas, como el scaffold posee Ia capacidad de actuar como éster activo, en el Capítulo II se ha descrito Ia preparación de diferentes amidas en una sola etapa con excelentes rendimientos (60- 94%). Estas amidas se transformaron de forma facil y rapida en compuestos con potencial interes biol6gico como Ia (R)-Iacosamida y un amplio abanico de análogos. Los resultados descritos en ambos Capítulos han sido publicados recientemente en el artículo: " Direct, Enantioselective, and Nickel(//) Catalyzed Reactions of N-Azidoacetyl Thioimides with Trimethyl Orlhoformate: A New Combined Methodology for the Rapid Synthesis of Lacosamide and Derivatives." Teloxa. s. F.; Kennington, S. C. D.; Camats, M.; Romea, P.; Urpi, F.; Aull6n, G.; Font-Bardia, M. Chem. Eur. J. 2020, 26, 11540. En el Capítulo Ill se ha descrito el proceso para generar dos centros estereogénicos en una única etapa. Para conseguirlo, se ha optimizado Ia reacción del enolato de nlquel(ll) de Ia N-azidoacetil-1,3-tiazolidin-2-tiona con el acetal dimetílico del p-anisaldehído, de nuevo en una reacción directa, catalítica y enantioselectiva que ha permitido obtener un aducto de tipo α-azido-β-metoxicarboxílico con buen rendimiento (68%), aceptable diastereoselectividad (r. d. 81:19) y excelente exceso enantiomérico (99% ee). Siguiendo Ia misma linea, en el Capítulo IV se ha estudiado Ia reacción directa y catalitíca de Ia N­ azidoacetil-1,3-tiazolidin-2-tiona con aldehídos. De este estudio, se han diseñado dos metodologías directas, enantioselectivas y catalíticas. La primera implica las reacciones aldólicas con aldehidos aromáticos y Ia segunda con aldehídos α,β−insaturados que permite obtener los aductos de Michael. Los aldehídos alifáticos quedaron excluídos ya que solo generaron mezclas complejas o, en el mejor de los casos, se recuperó el material de partida inalterado. En el caso de los aldehídos propargílicos fue necesario cobaltar el triple enlace para obtener únicamente un 15% de rendimiento del aldol. A excepción de las reacciones de adición Michael en Ia que se obtienen compuestos 1,5- dicarbonílicos, en todas las estrategias desarrolladas, se consiguen estructuras tipo β-hidroxi o β-alcoxi-α-aminocarboxilicas que, como se demuestra en el Capítulo II, pueden ser transformadas fácilmente a sistemas más complejos ya sea reduciendo Ia azida o desplazando el scaffold con diferentes agentes nucleofílicos. Finalmente, y siguiendo este contexto, en el Capítulo V se ha detallado un conjunto de transformaciones en las que elscaffold actúa como éster activo y permite preparar muchos derivados de Ia anti β -hidroxifenilalanina. La estrategia desarrollada implica principalmente el tratamiento con α-aminoesteres, aminas primarias y secundarias, con enolatos y con agentes reductores del aldol sililado obtenido en el Capítulo IV: el N-[(2R,3R)-2-azido-3-fenil-3-triisopropilsililoxipropanoil]-1,3- tiazolidin-2-tiona. En todos los casos, los rendimientos fueron de buenos a excelentes.
[eng] In this Doctoral dissertation new enantioselective and direct methodologies for the construction of carbon-carbon bonds through catalyzed reactions by chiral nickel(ll) complexes have been explored and optimized. In Chapter I, a direct, enantioselective and catalytic alkylation reaction of N-azidoacetyl-1,3- thiazolidine-2-thione with trimethyl orthoformate has been developed. According to the carried out optimization, we used 1,3-thiazolidine-2-thione as an achiral scaffold and [(R)-ToiBINAP]NiCI2 as a chiral catalyst in order to afford the best yield (82%) and enantiomeric excess (96%). Furthermore, as the scaffold has also the ability to act as an active ester, in Chapter II has been described the preparation of different amides in one pot processes with excellent yields (60-94%). These amides were easily transformed into potential biologically active compounds such as (R)-Iacosamide and analogues.In Chapter Ill, a one pot process to generate two stereogenic center have been described. In this methodology, the reaction of the nickel(ll) enolate derived from N-azidoacetyl-1,3-thiazolidin- 2-thione with p-anisaldehyde dimethylacetal has been optimized in a direct, catalytic and enantioselective reaction too. This protocol gave access in good yield (68%), highly diastereoselectivity (dr. 81:19), and excellent enantiomeric excess (99%) to anti α-azido- ­ methoxycarboxylic adduct type. In Chapter IV, a new aldol and Michael type reactions methodologies have been developed from the reaction between N-azidoacetyl-1,3-thiazolidin-2-thione with aromatic aldehydes or α, β unsaturated aldehydes through direct, enantioselective and catalytic processes. Finally, in Chapter IV, a set of transformations has been detailed in which the scaffold act as an active ester giving access to a different β -hydroxyphenylalanine derivatives. The strategy involves the treatment with α-aminoesteres, primary and secondary amines, with enolates and reducing agents of some sililated aldols previously obtained in Chapter IV. In all the cases, the products were obtained in good to excellent yields.
URI: http://hdl.handle.net/2445/172647
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