Spontaneous and perturbation-based electroencephalographic markers of brain health

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Brain health is the optimal state of brain functioning that allows the individual to reach their maximum potential throughout life, regardless of the presence or absence of diseases. In order to promote and preserve brain health in the face of disease, it is essential to discover its brain determinants. Some of the main challenges to brain health are mental disorders and neurodegenerative diseases, the most prevalent of which are mood disorders, schizophrenia, and Alzheimer's disease. From a pathophysiological point of view, these diseases share dysfunctions in synaptic transmission, rooted in inhibitory and excitatory processes, which could be detectable by electroencephalography and potentially modifiable by non-invasive brain stimulation techniques. Therefore, in this thesis we have investigated candidate biomarkers of brain health that could be neurophysiologically relevant in the context of common diseases that challenge it, and, more importantly, that are potentially modifiable. HYPOTHESIS: The general hypotheses are: 1) candidate biomarkers of brain health are detectable by non-invasive and potentially scalable methods, and 2) reveal relevant mechanisms for diseases that present dysfunctions in synaptic transmission, rooted in excitatory and inhibitory processes. The specific hypotheses for each of the three studies in this thesis are: 1) A "toy model" of brain resilience can be constructed using a controlled brain disturbance to simulate the stressor and assess brain reactivity as an indicator of the organism's response. This integrated model will identify a distinctive signature of brain resilience in the face of the anticipated impact of psychosocial stressors associated with the COVID-19 pandemic. 2) Inhibitory abnormalities of patients with schizophrenia during a visual working memory task are detectable and can be deepened using an interpretable machine learning model, in order to differentiate patients from controls using only electroencephalography (EEG) data. 3) higher cortical excitability correlates with

higher concentrations of phosphorylated tau secreted in plasma, while no association was observed with the concentration of passive secretion 'neurofilament light'. OBJECTIVES: The main objective of this thesis is to investigate candidate biomarkers of brain health that are potentially translational and modifiable in the context of some of its most prevalent challenges. The specific objectives of each of the three studies are: 1) to build a "toy model" of brain resilience and use it in the context of psychosocial stressors associated with the COVID-19 pandemic. 2) implement an interpretable machine learning algorithm that can differentiate patients from controls based solely on EEG data, while revealing the specific neurophysiological mechanisms that led to the classification. 3) to establish the relationship between cortical excitability and proteins involved in the pathophysiology of Alzheimer's disease using non-invasive methods.

[cat] INTRODUCCIÓ: La salut cerebral és l'estat òptim del funcionament cerebral que permet a l’individu assolir el seu màxim potencial al llarg de la vida, independentment de la presència o absència de malalties. Per poder promoure i preservar la salut cerebral enfront de la malaltia, és fonamental descobrir els seus determinants cerebrals. Alguns dels principals reptes per a la salut cerebral són els trastorns mentals i les malalties neurodegeneratives, els més prevalents dels quals són els trastorns de l'estat d'ànim, l'esquizofrènia i la malaltia d'Alzheimer. Des del punt de vista fisiopatològic, aquestes malalties comparteixen disfuncions en la transmissió sinàptica, arrelades en processos inhibitoris i excitatoris, que podrien ser detectables mitjançant l'electroencefalografia i potencialment modificables mitjançant tècniques d’estimulació cerebral no invasives. Per tant, en aquesta tesi hem investigat biomarcadors candidats de la salut cerebral que podrien ser neurofisiològicament rellevants en el context de malalties comunes que la desafien, i, el que és més important, que són potencialment modificables. HIPÒTESIS: Les hipòtesis generals són: 1) els biomarcadors candidats de la salut cerebral són detectables mitjançant mètodes no invasius i potencialment escalables, i 2) revelen mecanismes rellevants per a malalties que presenten disfuncions en la transmissió sinàptica , arrelades en processos excitatoris i inhibitoris. Les hipòtesis específiques per a cadascun dels tres estudis d'aquesta tesi són: 1) Es pot construir un "model de joguina" de la resiliència cerebral utilitzant una pertorbació cerebral controlada per simular l'estressor i avaluar la reactivitat cerebral com a indicador de la resposta de l'organisme. Aquest model integrat permetrà identificar una signatura distintiva de la resiliència cerebral davant de l’impacte anticipat dels estressors psicosocials associats a la pandèmia de la COVID-19. 2) Les anomalies inhibitòries dels pacients amb esquizofrènia durant una tasca de memòria de treball visual són detectables i es poden aprofundir mitjançant un model interpretable d'aprenentatge automàtic, per tal de diferenciar pacients de controls utilitzant només dades d'electroencefalografia (EEG). 3) l'excitabilitat cortical més elevada es correlaciona amb

concentracions més altes de tau fosforilada secretada en plasma, mentre que no s'observà cap associació amb la concentració de ‘neurofilament light’ de secreció passiva. OBJECTIUS: L'objectiu principal d'aquesta tesi és investigar biomarcadors candidats de la salut cerebral que siguin potencialment translacionals i modificables en el context d'alguns dels seus reptes més prevalents. Els objectius específics de cadascun dels tres estudis són: 1) construir un "model de joguina" de la resiliència cerebral i emprar-lo en el context dels estressors psicosocials associats a la pandèmia de la COVID-19. 2) implementar un algoritme interpretable d'aprenentatge automàtic que pugui diferenciar pacients de controls basant-se únicament en dades d'EEG, alhora que reveli els mecanismes neurofisiològiques específics que donat lloc a la classificació. 3) establir la relació entre l'excitabilitat cortical i les proteïnes implicades en la fisiopatologia de la malaltia d'Alzheimer utilitzant mètodes no invasius.