Progressive hippocampal alterations in stress-induced major depression and novel therapeutic strategies

Abstract

[eng] Major depression disorder (MDD) is a serious, frequent, and recurrent mental illness that affects millions of people worldwide. One of the most important environmental risk factors associated with DM is chronic stress. Although stress and depression affect various brain regions, the hippocampus plays a key role in this pathology. Due to the pathophysiological complexity of DM, current treatments are ineffective in 30% of patients and are often associated with significant side effects. Therefore, the design of more effective therapeutic strategies is necessary. Hence, in this thesis we wanted to elucidate the effects of stress in mice, determine pathological mechanisms in the hippocampus and modulate them using different strategies. Firstly, the results obtained have shown that the effects of stress on behavior is progressive, since prolonged periods of stress are needed to see a robust behavioral effect. We then determined which specific neuronal subtypes play a fundamental role in the stress response. The results obtained have identified that CA1 of the hippocampus is highly sensitive to the duration of stress and that Egr1 in superficial pyramidal neurons plays a crucial role in the sequelae induced by chronic stress. In addition, proteomic studies performed in the hippocampus have highlighted that Sirt1 is a complex and interesting molecule involved in depression caused by chronic stress, the levels of which are increased with stress. In addition, in this thesis we tried to modulate the microbiota-intestine-brain axis through combined photobiomodulation. The results obtained have shown that simultaneous photobiomodulation of the abdomen and head is beneficial in chronically stressed mice as it produces improvements at the behavioral level, in dendritic spines, in microbiota dysbiosis and in Sirt1 levels, among others. Finally, we determined the role of GSK3β in depression caused by chronic stress. The results obtained demonstrate that the inhibition of GSK3β through the administration of meridianins, a marine natural product with bioactive properties, is beneficial as it induces behavioral improvements. In conclusion, the hippocampal pathogenic mechanisms demonstrated in this thesis provide a new understanding of the pathophysiology of stress-induced major depression. In addition, we propose several cutting-edge strategies to try to reverse stress- induced alterations at different levels: behavioral, cellular, and molecular.

[cat] La depressió major (DM) és una malaltia mental greu, freqüent i recurrent que afecta milions de persones arreu del món. Un dels factors de risc ambiental més importants associat a la DM és l'estrès crònic. Tot i que l’estrès i la depressió afecten a diverses regions cerebrals, l’hipocamp juga un paper clau en aquesta patologia. A causa de la complexitat fisiopatològica de la DM, els tractaments actuals són ineficaços en el 30% dels pacients i sovint s'associen amb efectes secundaris importants. Per tant, el disseny d’estratègies terapèutiques més efectives és necessari. És per això que en aquesta tesis em volgut dilucidat l’efecte de l’estrès en ratolins, determinar mecanismes patològics a l'hipocamp i modular-los mitjançant diferents estratègies. Primerament, els resultats obtinguts han demostrat que l’efecte de l’estrès sobre la conducta és progressiu, ja que es necessiten períodes d’estrès perllongats per veure un efecte robust. Després hem determinat quines subpoblacions cel·lulars juguen un paper fonamental en la resposta a l’estrès. Els resultats obtinguts han concretat que la CA1 de l’hipocamp és altament sensible a la durada de l’estrès i que Egr1 en neurones piramidals superficials juga un paper crucial en les seqüeles induïdes per l'estrès crònic. A més, els estudis proteòmics realitzats a l’hipocamp han posat de relleu que Sirt1 és una molècula complexa i interesant involucrada en la depressió causada per estrès crònic, els nivells de la qual estan augmentats amb l’estrès. A banda, en aquesta tesis hem intentat modular l’eix microbiota-intestí-cervell a través de la fotobiomodulació combinada. Els resultats obtinguts han demostrat que la fotobiomodulació simultània de l’abdomen i del cap és beneficiosa en ratolins estressats crònicament ja que produeix millores a nivell conductual, en les espines dendrítiques, en la disbiosi de la microbiota i en els nivells de Sirt1, entre d’altres. Per últim, hem determinat el rol de GSK3β en la depressió causada per estrès crònic. Els resultats obtinguts demostren que la inhibició de GSK3β mitjançant la administració de meridianines, un producte natural marí amb propietats bioactives, és beneficiosa ja que indueix a millores conductuals. En conclusió, els mecanismes patogènics de l'hipocamp demostrats en aquesta tesi proporcionen una nova comprensió de la fisiopatologia de la depressió major induïda per l'estrès. A més, proposem diverses estratègies d'avantguarda per intentar revertir les alteracions induïdes per l'estrès a diferents nivells: conductual, cel·lular i molecular.