Role of VPS13A in corticostriatal synaptic transmission in a model of Chorea-Acanthocytosis

Abstract

[spa] El objetivo principal de esta tesis ha consistido en analizar el papel de VPS13A en la plasticidad sináptica y el comportamineto corticostriatal en un modelo murino de corea-acantocitosis. En primer lugar hemos demostrado que VPS13A se expresa en el cerebro de ratón desde las etapas embrionarias y que es estable a lo largo del tiempo. Además VPS13A se distribuye ampliamente a lo largo del cerebro de ratón, con una expresión prominente en la corteza motora, el hipocampo, el puente troncoencefálico y el cerebelo. Por último, hemos demostrado que VPS13A es expresada principalmente por neuronas, localizada en la región perinuclear, y presente pero no enriquecida en los sinaptosomas. En segundo lugar hemos gerenado un modelo murino mediante la reducción de la expresión de VPS13A neuronal (VPS13A-KD) tanto in vitro como in vivo. Hemos demostrado que la reducción de VPS13A en la vía corticostriatal modifica la locomoción y el comportamiento exploratorio in vivo y altera la depresión corticostriatal a largo plazo ex vivo. Además, la reducción de VPS13A en la vía corticostriatal no induce pérdida neuronal pero sí que desencadena una reacción microglial en el cuerpo estriado. Por último, nuetros resultados muestran que la reducción de VPS13A en la vía corticostriatal altera la expresión únicamente de marcadores pre-synapticos y modifica la señalización tanto del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) como de la fractalkina (CX3CL1). Finalmente, hemos demostrado que VPS13A se encuentra en los sitios de contacto entre retículo endoplasmático y mitocondrias y que la reducción de VPS13A in vitro, induce estrés mitocondrial. En resumen, en esta tesis demostramos que VPS13A tiene un papel relevante en la plasticidad y conectividad sináptica corticostriatal mediante su participación en la señalización de BDNF, en el control neuronal de la poda y plasticidad sináptica mediada por microglia y en el mantenimiento de la homeostasis mitocondrial.

[eng] The main objective of this thesis has been to analyze the role of VPS13A in synaptic plasticity and corticostriatal behavior in a murine model of chorea-acanthocytosis. Firstly, we have shown that VPS13A is expressed in the mouse brain from the embryonic stages and that it is stable over time. In addition, VPS13A is widely distributed throughout the mouse brain, with prominent expression in the motor cortex, hippocampus, pons, brainstem, and cerebellum. Finally, we have shown that VPS13A is mainly expressed by neurons, located in the perinuclear region, and present but not enriched in synaptosomes. Secondly, we have developed a murine model by reducing the expression of neuronal VPS13A (VPS13A-KD) both in vitro and in vivo. We have shown that the reduction of VPS13A in the corticostriatal pathway modifies locomotion and exploratory behavior in vivo and alters corticostriatal depression in the long term ex vivo. In addition, the reduction of VPS13A in the corticostriatal pathway does not induce neuronal loss but does trigger a microglial reaction in the striatum. Finally, our results show that the reduction of VPS13A in the corticostriatal pathway alters the expression of only pre-synaptic markers and modifies the signaling of both brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and fractalkin (CX3CL1). Finally, we have shown that VPS13A is found at the sites of contact between endoplasmic reticulum and mitochondria and that the reduction of VPS13A in vitro induces mitochondrial stress. In summary, in this thesis we demonstrate that VPS13A has a relevant role in corticostriatal synaptic plasticity and connectivity through its participation in BDNF signaling, in the neuronal control of pruning and microglia-mediated synaptic plasticity and in the maintenance of mitochondrial homeostasis.