Characterization of striatal development in Huntington’s Disease and its implication to the adult phenotype

Abstract

[eng] Huntington's disease (HD) is a devastating neurodegenerative disorder that manifest itself through motor, cognitive and behavioral symptoms. HD is a monogenic disease caused by CAG expansion in the huntingtin gene, which inversely correlates with the age of onset. Despite the ubiquitous expression of mutant huntingtin (mHtt), striatal-projection neurons, known as medium spiny neurons (MSN), are the most vulnerable cell type. Although the onset of the disease has been classically defined by the appearance of motor symptoms, which occur around the age of 40-50, recent studies have shown significant cognitive and mental dysfunction many years before motor onset. A key role of huntingtin in brain development has been described. For this reason and given that the mutation exists from the moment of conception, hypothesis about a possible developmental effect on HD started to emerge. Subtle effects during development can lead to deficiencies in the cellular homeostasis of evolving regional neuronal subpopulations, which in turn can result in adult- onset cell death by normally non-lethal environmental stressors. Neurodegenerative diseases can therefore represent an emerging class of developmental disorders characterized by little developmental abnormalities that cause no obvious deficits. In this thesis we have studied and characterized these developmental alterations in a model of the disease, the zQ175 mouse. Our results show that mouse embryos that have inherited the mutation present a gene expression profile related to the pathophysiology described in adult patients with the disease, from early stages of development. In addition, we have detected that HD developmental alterations are specific to neuronal subpopulation. During the development of the mouse striatum, indirect pathway MSNs (iMSNs) are generated prematurely and excessively during the period of neurogenesis. However, these neurons exacerbately die during the natural period of programmed cell death, which occurs in postnatal stages. Thus, the striatal development of HD mice ends up with a striatum with a lower proportion iMSNs, generating an imbalance between their main neuronal populations. In addition, single-cell analysis allowed us to identify a specific neural progenitor cell (NPC) population differentially affected during HD development. The identification of subtle changes in specific populations of NPCs, and their subsequent follow-up to adults, may clarify neurodevelopmental's contribution to HD. These results suggest that the subtle effects of the mutant huntingtin during development may cause significant alterations that spread to adults and contribute to the most common HD phenotypes.

[cat] La malaltia de Huntington (HD) és un trastorn neurodegeneratiu devastador, que es manifesta a través de símptomes motors, cognitius i conductuals. L'HD és una malaltia monogènica causada per una expansió de repetició CAG en el gen de la huntingtina, que es correlaciona inversament amb l'edat d'inici. Malgrat l'expressió ubiqua de la huntingtina mutada (mHtt), les neurones de projecció de l'estriat, conegudes com a neurones espinoses mitjanes (MSNs), són el tipus cel·lular més vulnerable. Tot i que l'aparició de la malaltia s'ha definit clàssicament per l'aparició dels símptomes motors, que es produeixen al voltant dels 40-50 anys, molts estudis recents han demostrat una disfunció cognitiva i psíquica important molts anys abans de l'aparició motora. S’ha descrit un rol clau de la huntingtina durant el desenvolupament del cervell. Per això, i atès que la mutació existeix des del moment de la concepció, recentment s'ha començat a hipotetitzar sobre una possible afectació del desenvolupament a l' HD. Efectes subtils durant el desenvolupament poden conduir a deficiències en l'homeòstasi cel·lular de les subpoblacions neuronals, que alhora poden produir la seva mort cel·lular en l’etapa adulta per estressors ambientals normalment no letals. Les malalties neurodegeneratives poden representar, per tant, una classe emergent de trastorns del desenvolupament caracteritzats per subtils anomalies desenvolupamentals que no causen dèficits evidents. En aquesta tesi hem estudiat i caracteritzat aquestes alteracions en un model animal de la malaltia, el ratolí zQ175. Els nostres resultats mostren que els embrions de ratolí que han heretat la mutació, presenten un perfil d'expressió gènica relacionat amb la pato-fisiologia descrita en pacients adults amb la malaltia, ja des d'etapes primerenques del desenvolupament. A més, hem detectat que les alteracions del desenvolupament en HD són específiques de subpoblació neuronal. Durant el desenvolupament del nucli estriat del ratolí, les MSNs de la via indirecta (iMSNs) es generen prematurament i en excés durant el període de neurogènesi. No obstant això, aquestes neurones moren de forma exacerbada durant el període natural de mort cel·lular programada, que passa en etapes postnatals. Així doncs, el desenvolupament estriatal de ratolins HD acaba amb un estriat que presenta una menor proporció de neurones iMSNs, generant un desequilibri entre les seves principals poblacions neuronals. A més, l'anàlisi a nivell de cèl·lula única ens va permetre identificar una població específica de precursors neurals (NPCs) afectada diferencialment durant el desenvolupament d'HD. La identificació de canvis subtils en poblacions específiques de NPCs, i el posterior seguiment d'aquestes cap a l'adult, pot aclarir la contribució del neurodesenvolupament a l'HD. Aquests resultats suggereixen que els efectes subtils de la huntingtina mutada durant el desenvolupament poden causar alteracions importants que es propaguen a l'adult i contribueixen als fenotips HD més comuns.