Síntesis total de la Anfidinolida B1

Abstract

[spa] En esta Tesis Doctoral se ha estudiado la síntesis total de la Anfidinolida B1, un macrociclo de 26 miembros aislado por primera vez por Shimizu y colaboradores en 1994 en Santo Tomás, una de las Islas Vírgenes de los Estados Unidos de América. La molécula es citotóxica a nivel nM. La retrosíntesis diseñada en el grupo desconecta la molécula en cuatro fragmentos de complejidad similar. La síntesis de cada fragmento se resume a continuación. Fragmento I. Se han optimizado diferentes caminos sintéticos para llegar a la (E)-3-metil-4-yodo-3-buten-2-ona (1), un intermedio clave para la síntesis del Fragmento I. En primer lugar, se llevó a cabo la alquilación con yodoformo a partir del metilalonato de dietil, transformación que ya se había empleado anteriormente en nuestro grupo de investigación. Después de obtener 1 a escala multigram, se procedió en esta Tesis a la alilación enantioselectiva de este intermedio, llegando al alcohol terciario deseado con buen rendimiento y exceso enantiomérico. Finalmente, se protegió al grupo hidroxilo como éter de terco-butildimetilsilil de manera cuantitativa. Así pues, se pudo sintetizar satisfactoriamente el Fragmento I de la Anfidinolida B1 a escala multigram. Con la finalidad de encontrar una alternativa más rápida y eficiente, también se ha estudiado una ruta sintética conocida que parte del metacrilato de metilo. Esta ruta transcurre en cinco etapas cortas y con rendimiento cuantitativo hasta llegar a 1. Por lo tanto, se puede concluir que es una ruta excelente porque, aunque tiene una etapa más que la que partía del malonato de dietil, desarrollada por el Dr. Cascales, las reacciones son más cortas y los reactivos más baratos. También se ha ensayado una nueva ruta, propuesta en nuestro grupo, que parte de la 3-metilbut-3-en-2-ona. Aunque las etapas de eliminación y de transhalogenación tienen rendimientos menores a los esperados, nos permite llegar al precursor 1 en solo tres pasos (y los dos primeros pueden realizarse "one pot"). Por lo tanto, esta vía nos permite reducir a la mitad el número de etapas, usando reactivos económicos. Fragmento II En el capítulo 3 se describe la síntesis de una nueva versión del Fragmento II. Los estudios realizados con anterioridad en nuestro grupo demostraron que la vinilo cetona presente en este fragmento era demasiado lábil. Por ello, decidimos preparar la propenil cetona correspondiente, que debería ser menos propensa al ataque de nucleófilos. El nuevo Fragmento II se preparó siguiendo la retrosíntesis diseñada anteriormente. También se optimizaron algunos pasos, como la formación del doble enlace, que se llevó a cabo con rendimientos excelentes siguiendo el método de Ando. Así pues, vamos a preparar el Fragmento II en 11 etapas y un 7% de rendimiento a partir del (S)-lactato de metilo. También vamos a estudiar otra nueva ruta sintética propuesta en la Tesis del Dr. Cascales, pero no culminada por él. En ésta, se empleó pseudoefedrina como auxiliar quiral (Myers et al.), en concreto (1R,2R)-pseudoefedrina, que fue acilada con anhídrido propanoico. Después se generó in situ el enolado correspondiente con LDA, que reaccionó con (R)-óxido de propileno. Una vez obtenido el producto deseado, se eliminó el auxiliar quiral por tratamiento con ácido sulfúrico en agua y dioxano, obteniendo así la correspondiente lactona. Así, en sólo tres etapas se llegó al epímero en C4 de la lactona antes preparada, que tiene un centro estereogénico con la configuración inversa a la del producto natural. Más adelante habrá que invertir este estereocentro, por ejemplo, formando el éster mediante una reacción de Mitsunobu. A partir de ahí, se siguió un camino nuevo, no investigado en la Tesis antes mencionada, que consiste en reducir la lactona al correspondiente lactol con DIBALH y realizar in situ la olefinación del lactol con un iluro de tributilfosfonio, consiguiendo el producto deseado como un único diastereómero y con un rendimiento excelente. Una vez obtenida la olefina deseada, se realizó una dihidroxilación de Sharpless. El diol formado se protegió en forma de cetal isopropilidénico. Después se transformó el éster en la correspondiente medición de Weinreb, que se hizo reaccionar con el bromuro de 1-propenilmagnesis para dar el Fragmento II, pero con la configuración inversa, en C25-OH, a la del producto natural. De esta manera hemos completado la segunda vía o aproximación al Fragmento II, que requiere una reacción de inversión adicional. Habrá que realizar esta inversión (de la configuración de C25-OH) y después proceder a la esterificación con el resto del esqueleto. Este segundo camino implica un total de 9 etapas, con un rendimiento global del 13%. Fragmento III. Se ha completado la síntesis del Fragmento III, en 9 etapas a partir del auxiliar de Evans, con un rendimiento global del 15%. Como mejoras respecto a síntesis anteriores del Fragmento III, se ha conseguido optimizar la reacción de alquilación (alilación con 2,3-dibromopropeno) del auxiliar de Evans acilado, con un rendimiento reproducible ≥ 78%. También se ha optimizado la etapa de hidrólisis de la acil-oxazolidinona, con borohidruro de sodio concentrado en agua, obteniendo un rendimiento ≥ 85%. Se ha preparado el Fragmento III "alargado", para evitar un segundo acoplamiento de Negishi. Fragmento IV. Este Fragmento se preparó a partir del 1,4-butandiol en seis etapas y con un 46% de rendimiento. Unión de Fragmentos. Con la finalidad de llegar a la Anfidinolida B1, se realizó en primer lugar la unión del Fragmento I con el Fragmento III "alargado", mediante un acoplamiento de Negishi. Posteriormente, la desprotección del hidroxilo primario, seguida de una oxidación permitió obtener el alcohol correspondiente. Este se unió con el Fragmento IV mediante una olefinación de Julia–Kocienski. Finalmente, la cadena carbonada de la Anfidinolida B1 se completó mediante la formación del éster con el Fragmento II, vía una reacción de Shiina. Desgraciadamente, sólo se llegó a un total de 6 mg del intermedio acíclico deseado (el precursor sobre el que, en forma de C16-OH o como C16-OTBS, esperábamos efectuar una RCM). En la práctica, para llegar a obtener 6 mg del precursor de la reacción de ring-closing metathesis se requirieron 38 etapas totales con un rendimiento global del ~3% (longest linear sequence, 15 etapas). No disponemos en nuestro laboratorio de cantidades suficientes de todos los intermedios sintéticos —de los cuatro fragmentos— para repetir las últimas operaciones y para optimizar de nuevo la reacción de esterificación de Shiina.

[cat] En aquesta Tesi Doctoral s'ha estudiat la síntesi total de l'Amfidinolida B1, un macrocicle de 26 membres aïllat per primera vegada per Shimizu i col·laboradors el 1994 a Santo Tomás, una de les Illes Verges dels Estats Units d'Amèrica. La molècula és citotòxica a nivell nM. La retrosíntesi dissenyada en el grup desconnecta la molècula en quatre fragments de complexitat similar. La síntesi de cada fragment es resumeix a continuació. Fragment I. S'han optimitzat diferents camins sintètics per arribar a la (E)-3-metil-4-iode-3-buten-2-ona (1), un intermedi clau per a la síntesi del Fragment I. En primer lloc, es va dur a terme l'alquilació amb iodoform a partir del metilmalonat de dietil, transformació que ja s’havia emprat anteriorment en el nostre grup de recerca. Després d'obtenir 1 a escala multigram, es va procedir en aquesta Tesi a l'alilació enantioselectiva d'aquest intermedi, arribant a l'alcohol terciari desitjat amb bon rendiment i excés enantiomèric. Finalment, es va protegir el grup hidroxil com èter de terc-butildimetilsilil de manera quantitativa. Així doncs, es va poder sintetitzar satisfactòriament el Fragment I de l'Amfidinolida B1 a escala multigram. Amb la finalitat de trobar una alternativa més ràpida i eficient, també s'ha estudiat una ruta sintètica coneguda que parteix del metacrilat de metil. Aquesta ruta transcorre en cinc etapes curtes i amb rendiment quantitatiu fins a arribar a 1. Per tant, es pot concloure que és una ruta excel·lent perquè, encara que té una etapa més que la que partia del malonat de dietil, desenvolupada pel Dr. Cascales, les reaccions són més curtes i els reactius més barats. També s'ha assajat una nova ruta, proposada en el nostre grup, que parteix de la 3-metilbut-3-en-2-ona. Encara que les etapes d'eliminació i de transhalogenació tenen rendiments menors als esperats, ens permet arribar al precursor 1 en només tres passos (i els dos primers poden realitzar-se "one pot"). Per tant, aquesta via ens permet reduir a la meitat el nombre d'etapes, usant reactius econòmics. Fragment II En el capítol 3 es descriu la síntesi d'una nova versió del Fragment II. Els estudis realitzats amb anterioritat en el nostre grup van demostrar que la vinil cetona present en aquest fragment era massa làbil. Per això, vam decidir preparar la propenil cetona corresponent, que hauria de ser menys propensa a l'atac de nucleòfils. El nou Fragment II es va preparar seguint la retrosíntesi dissenyada anteriorment. També es van optimitzar alguns passos, com la formació del doble enllaç, que es va dur a terme amb rendiments excel·lents seguint el mètode d'Ando. Així doncs, vam preparar el Fragment II en 11 etapes i un 7% de rendiment a partir del (S)-lactat de metil. També vam estudiar una altra nova ruta sintètica proposada en la Tesi del Dr. Cascales, però no culminada per ell. En aquesta, es va emprar pseudoefedrina com a auxiliar quiral (Myers et al.), en concret (1R,2R)-pseudoefedrina, que va ser acilada amb anhídrid propanoic. Després es va generar in situ l'enolat corresponent amb LDA, que va reaccionar amb (R)-òxid de propilè. Una vegada obtingut el producte desitjat, es va eliminar l'auxiliar quiral per tractament amb àcid sulfúric en aigua i dioxà, obtenint així la corresponent lactona. Així, en només tres etapes es va arribar a l'epímer en C4 de la lactona abans preparada, que té un centre estereogènic amb la configuració inversa a la del producte natural. Més endavant caldrà invertir aquest estereocentre, per exemple, formant l'èster mitjançant una reacció de Mitsunobu. A partir d'aquí, es va seguir un camí nou, no investigat en la Tesi abans esmentada, que consisteix a reduir la lactona al corresponent lactol amb DIBALH i realitzar in situ l'olefinació del lactol amb un ilur de tributilfosfoni, aconseguint el producte desitjat com un únic diastereòmer i amb un rendiment excel·lent. Una vegada obtinguda l'olefina desitjada, es va realitzar una dihidroxilació de Sharpless. El diol format es va protegir en forma de cetal isopropilidènic. Després es va transformar l'èster en la corresponent amida de Weinreb, que es va fer reaccionar amb el bromur de 1-propenilmagnesi per donar el Fragment II, però amb la configuració inversa, en C25-OH, a la del producte natural. D'aquesta manera hem completat la segona via o aproximació al Fragment II, que requereix una reacció d'inversió addicional. Caldrà realitzar aquesta inversió (de la configuració de C25-OH) i després procedir a l'esterificació amb la resta de l'esquelet. Aquest segon camí implica un total de 9 etapes, amb un rendiment global del 13%. Fragment III. S'ha completat la síntesi del Fragment III, en 9 etapes a partir de l'auxiliar d'Evans, amb un rendiment global del 15%. Com a millores respecte a síntesis anteriors del Fragment III, s'ha aconseguit optimitzar la reacció d'alquilació (alilació amb 2,3-dibromopropè) de l'auxiliar d'Evans acilat, amb un rendiment reproduïble ≥ 78%. També s'ha optimitzat l'etapa d'hidròlisi de l'acil-oxazolidinona, amb borohidrur de sodi concentrat en aigua, obtenint un rendiment ≥ 85%. S'ha preparat el Fragment III "allargat", per evitar un segon acoblament de Negishi. Fragment IV. Aquest Fragment es va preparar a partir de l’1,4-butandiol en sis etapes i amb un 46% de rendiment. Unió de Fragments. Amb la finalitat d'arribar a l'Amfidinolida B1, es va realitzar en primer lloc la unió del Fragment I amb el Fragment III "allargat", mitjançant un acoblament de Negishi. Posteriorment, la desprotecció de l'hidroxil primari, seguida d'una oxidació va permetre obtenir l'alcohol corresponent. Aquest es va unir amb el Fragment IV mitjançant una olefinació de Julia–Kocienski. Finalment, la cadena carbonada de l'Amfidinolida B1 es va completar mitjançant la formació de l'èster amb el Fragment II, via una reacció de Shiina. Malauradament, només es va arribar a un total de 6 mg de l'intermedi acíclic desitjat (el precursor sobre el qual, en forma de C16-OH o com a C16-OTBS, esperàvem efectuar una RCM). En la pràctica, per arribar a obtenir 6 mg del precursor de la reacció de ring-closing metathesis es van requerir 38 etapes totals amb un rendiment global del ~3% (longest linear sequence, 15 etapes). No disposem en el nostre laboratori de quantitats suficients de tots els intermedis sintètics —dels quatre fragments— per repetir les últimes operacions i per optimitzar de nou la reacció d'esterificació de Shiina.