Optimization of stereotactic ablative radiation therapy of malignant lung nodules presented as ground-glass opacities

Abstract

[eng] INTRODUCTION Lung cancer is the most common and lethal cancer worldwide. Patients with early-stage, inoperable non-small cell lung cancer are treated with high-precision radiotherapy, known as extracranial ablative stereotactic radiotherapy (SABR). A small percentage of tumors treated with SABR have frosted glass opacities (GGOs). This treatment has two main problems. First, the calculation algorithms used clinically tend to be inaccurate for GGO SABR, which can lead to excessive irradiation of healthy tissues. Second, GGOs are treated encompassing the entire suspicious volume (which includes the solid part and the GGO component), although they tend to be multifocal and present an evolution with a better prognosis than solid lesions. In addition, an increase in the number of patients with GGO tumors is expected thanks to screening programs, so it is important to optimize SABR treatment for these nodules. HYPOTHESIS With the current methodology, GGO's SABR treatments have excellent local control at the expense of excessive irradiation to healthy tissues. By using a correct dose calculation and adapting the administration of the treatment to cases with GGO, we will be able to reduce the toxicity of the treatment, while maintaining local control. OBJECTIVES In the first part, the observed toxicity has been evaluated with the objectives of: • To analyze and quantify the changes in the lung parenchyma after treatment with extracranial fractional stereotactic radiotherapy. • To correlate grade 1 pulmonary toxicity with the dose administered to the patient. In a second part, this treatment has been optimized for lesions with a frosted glass component with the sub-objectives of: • To evaluate the accuracy of clinical dose calculation algorithms in pulmonary nodules in the presence of opacities in frosted glass. • Define an approach to optimize stereotactic pulmonary treatments for lesions with opacities component in ground glass that maintains the expected local control while reducing the risk of associated toxicity. METHODS The first step was to retrospectively analyse the radiological toxicity observed in patients treated at Hospital Clinic Barcelona between 2017 and 2021, with a total of 102 patients and 118 lesions. We correlated this toxicity with the dose calculated with the clinically used planning systems (8Eclipse, Varian). To do this, we have defined criteria to assess radiological toxicity based on the computerized axial tomography (CT) images of the patients, correlating this toxicity with the dose received. At the same time, we have evaluated the uncertainties of dosimetric calculation in different planning systems used in clinical practice for different degrees of GGO, both in real cases of patients and in an anthropomorphic mannequin. We correlated these differences with the amount of GGO present in the lesion for the different cases. Regarding the calculation algorithms, a type B algorithm (AAA, Eclipse) has been used and compared with a type C algorithm, which solves the linear transport equation of Boltzman (Accuros, Eclipse). Finally, we recalculated the treatment plan using the two available dose calculation models, both for the original approach, consisting of giving a single dose level to the entire lesion, and using two different dose levels depending on whether the treated area corresponds to the solid part of the lesion or to the part with a GGO component. In the selection of these two dose levels, the effective biological dose of 100 GyBED10 has been chosen as the lower threshold, as it is the value recommended in the literature to achieve acceptable local control for this type of lesion. This dose level has been given to the GGO component of the lesion while the prescription to the solid part of the lesion has remained the same as in the original treatment. We have analysed the differences in terms of lung dose and robustness of the two approaches to treatment. MAIN RESULTS We found a correlation between the volume of lung receiving effective biological doses greater than 300 GyBED3 with the onset and magnitude of the radiological toxicities observed. It has also been observed that changes in the lung parenchyma tend to be maintained or worsen in those cases where the volume with D>300 GyBED3 is greater than 20 cm³. In the second part of the study, a positive correlation was found between the presence of GGO and dose calculation errors in the case of dummy calculations. These differences decrease in patients, especially in the presence of respiratory movement. When a treatment is proposed by applying dose de-escalation to the GGO area, significant reductions in the mean dose in the lung, V20 and V300GyBED3, are achieved. Finally, it has also been observed that, by optimizing using lower doses in the GGO area, more stable creep patterns are achieved, increasing the robustness of the treatment. CONCLUSIONS From the results of this thesis, a clear correlation is observed between effective biological doses above 300 Gy and both short- and long-term radiological changes. If confirmed in an independent cohort of patients, these findings could lead to the first radiation therapy dose restrictions for grade 1 lung toxicity. This study lays the groundwork for dose de-escalation in SABR treatment of lung lesions with GGO, which could lead to equivalent local control while reducing associated toxicities. These findings lay the groundwork for future clinical trials.

[cat] INTRODUCCIÓ El càncer de pulmó és el més comú i letal a nivell mundial. Els pacients amb càncer de pulmó de cèl•lula no petita en estadis inicials i no operables es tracten amb radioteràpia d'alta precisió, coneguda com radioteràpia estereotàctica ablativa extracraneal (SABR, per les seves sigles en anglès). Un petit percentatge dels tumors tractats amb SABR presenten opacitats en vidre esmerilat (GGO, per les seves sigles en anglès). Aquest tractament té dos problemes principals. Primer, els algoritmes de càlcul utilitzats clínicament tendeixen a ser inexactes per a SABR de GGO, fet que pot comportar una irradiació excessiva dels teixits sans. Segon, les GGOs es tracten englobant tot el volum sospitós (que inclou la part sòlida i la component GGO), tot i que tendeixen a ser multifocals i presenten una evolució amb millor pronòstic que les lesions sòlides. A més, s'espera un augment del nombre de pacients amb tumors GGO gràcies als programes de cribratge, per la qual cosa és important optimitzar el tractament de SABR per a aquests nòduls. HIPÒTESIS Amb la metodologia actual, els tractaments de SABR de GGO presenten un excel•lent control local a expenses d'una irradiació excessiva als teixits sans. Utilitzant un càlcul de dosis correcte i adaptant l'administració del tractament als casos amb GGO, podrem reduir la toxicitat del tractament, mantenint el control local. OBJECTIUS En una primera part s’ha avaluat la toxicitat observada amb els objectius de: • Analitzar i quantificar els canvis en el parènquima pulmonar després del tractament de radioteràpia estereotàctica fraccionada extracraneal. • Correlacionar la toxicitat pulmonar de grau 1 amb la dosi administrada al pacient. En una segona part, s’ha optimitzat aquest tractament, per a lesions amb component de vidre esmerilat amb els sub-objectius de: • Avaluar l'exactitud dels algoritmes de càlcul de dosi clínica en nòduls pulmonars en presència d'opacitats en vidre esmerilat. • Definir un enfocament per optimitzar els tractaments pulmonars estereotàctics per a lesions amb component d'opacitats en vidre esmerilat que mantingui el control local esperat mentre es redueix el risc de toxicitat associada. MÈTODES El primer pas ha estat analitzar retrospectivament la toxicitat radiològica observada en els pacients tractats a l’Hospital Clinic Barcelona entre 2017 i 2021, amb un total de 102 pacients i 118 lesions. Hem correlacionat aquesta toxicitat amb la dosi calculada amb els sistemes de planificació utilitzats clínicament 8Eclipse, Varian). Per a fer-ho, hem definit uns criteris per valorar la toxicitat radiològica a partir de les imatges de tomografia axial computeritzada (CT) de seguiment dels pacients, correlacionant aquesta toxicitat amb la dosi rebuda. Paral•lelament, hem avaluat les incerteses del càlcul dosimètric en diferents sistemes de planificació emprats en la pràctica clínica per a diferents graus de GGO, tant en casos reals de pacients com en un maniquí antropomòrfic. Hem correlacionat aquestes diferències amb la quantitat de GGO present en la lesió per als diferents casos. Referent als algoritmes de càlcul s’ha utilitzat un algoritme tipus B (AAA, Eclipse) i s’ha comparat amb un algoritme tipus C, que resol la equació de transport lineal de Boltzman (Accuros, Eclipse). Finalment, hem recalculat el pla de tractament utilitzant els dos models de càlcul de dosis disponibles, tant per a l'aproximació original, consistent en donar un sol nivell de dosi a tota la lesió, com utilitzant dos nivells de dosis diferents segons si la zona tractada correspon a la part sòlida de la lesió o a la part amb component GGO. En la selecció d'aquests dos nivells de dosi, s'ha escollit com a llindar inferior la dosis biològica efectiva de 100 GyBED10, ja que és el valor aconsellat a la literatura per aconseguir un control local acceptable per a aquest tipus de lesions. Aquest nivell de dosis s’ha donat a la component GGO de la lesio mentre que la prescripció a la part sòlida de la lesió s'ha mantingut igual que en el tractament original. Hem analitzat les diferències pel que fa a dosi al pulmó i robustesa de les dues aproximacions al tractament. RESULTATS PRINCIPALS Hem trobat una correlació entre el volum de pulmó que rep dosis biològiques efectives superiors a 300 GyBED3 amb l'aparició i magnitud de les toxicitats radiològiques observades. També s'ha observat que els canvis en el parènquima pulmonar tendeixen a mantenir-se o empitjorar en aquells casos on el volum amb D>300 GyBED3 és superior a 20 cm³. En la segona part de l'estudi, s'ha trobat una correlació positiva entre la presència de GGO i els errors de càlcul de la dosi en el cas dels càlculs sobre maniquí. Aquestes diferències disminueixen en pacients, especialment en presència de moviment respiratori. Quan es planteja un tractament aplicant una desescalada de dosis a la zona de GGO, s'aconsegueixen reduccions significatives en la dosi mitjana al pulmó, V20 i V300GyBED3. Finalment, també s'ha observat que, optimitzant utilitzant dosis més baixes a la zona de GGO, s'aconsegueixen patrons de fluència més estables, augmentant la robustesa del tractament. CONCLUSIONS Dels resultats d'aquesta tesi, s’observa una correlació clara entre les dosis biològiques efectives superiors a 300 Gy i els canvis radiològics tant a curt com a llarg termini. Si es confirma en una cohort independent de pacients, aquestes troballes podrien conduir a les primeres restriccions de dosi de radioteràpia per a la toxicitat pulmonar de grau 1. Aquest estudi posa les bases per a la desescalada de dosis en el tractament SABR de lesions pulmonars amb GGO, cosa que podria conduir a un control local equivalent mentre es redueixen les toxicitats associades. Aquestes troballes estableixen els fonaments per a futurs assaigs clínics.