Monocytes and macrophages in cancer: investigating their potential as disease biomarkers and therapeutic targets

Abstract

[eng] Cancer is the leading cause of death worldwide, with lung and liver cancers being major contributors. Liver cancer is often preceded by cirrhosis, considered as the final stage of chronic liver disease. Recognizing the crucial role of the immune system in cancer, ongoing research focuses on improving immunotherapy effectiveness to benefit a broader patient population. Circulating monocytes and tumor-associated macrophages (TAMs) play key roles in the immune response, contributing to tumor progression, treatment outcomes, and survival in various cancers, including lung and liver. TAMs are the most abundant immune cells in the tumor microenvironment (TME). They can adopt either a pro-inflammatory (M1) or immunosuppressive (M2) phenotype, with the M2 correlating with poorer survival outcomes in cancers. Current research is exploring TAM reprogramming as a novel cancer immunotherapy, with monoclonal antibodies offering safer and more effective alternatives to chemotherapy. On the other hand, monocytes are promising biomarker candidates due to their diverse phenotype and accessibility. The two main objectives of this thesis were to investigate the role of macrophage secreted protein CD5L expression in TAMs in lung and liver cancers, contributing to the development of a new CD5L-targeted immunotherapy, and to analyze the proteome of circulating monocytes in cirrhosis and liver cancer to identify new biomarkers and altered biological pathways occurring in hepatocellular carcinoma (HCC). We show that CD5L expression in TAMs is linked to poor prognosis in papillary lung adenocarcinoma (PAC) and HCC. Additionally, targeting CD5L in a mouse model reduced tumor size and reprogrammed the TME into a pro-inflammatory state. We also discovered deregulated pathways affecting monocyte activity in cirrhosis and HCC, and identified a new cell receptor panel as a potential blood-based biomarker for HCC. These findings mark significant progress in creating a novel anticancer immunotherapy that induces beneficial changes in the TME and identifying a promising biomarker for HCC detection.

[cat] El càncer és la principal causa de mort a tot el món, i els càncers de pulmó i fetge en són els principals contribuents. El càncer de fetge sovint va precedit de cirrosi, considerada com l'etapa final de la malaltia hepàtica crònica. Reconeixent el paper crucial del sistema immunitari en el càncer, la recerca actual s’està centrant a millorar l’eficàcia de la immunoteràpia per beneficiar una població de pacients més àmplia. Els monòcits circulants i els macròfags associats al tumor (TAMs) tenen un paper clau en la resposta immunitària: contribueixen a la progressió del tumor, inhibeixen l´efectivitat dels tractaments i la supervivència en diversos càncers, inclosos el pulmó i el fetge. Els TAM són les cèl·lules immunitàries més abundants al tumor. Poden adoptar un fenotip proinflamatori (M1) o immunosupressor (M2), i el M2 es correlaciona amb pitjors resultats de supervivència en càncers. La investigació actual està explorant la reprogramació de TAM com una nova immunoteràpia contra el càncer, amb anticossos monoclonals que ofereixen alternatives més segures i efectives a la quimioteràpia. D'altra banda, els monòcits són candidats a biomarcadors prometedors pel seu fenotip divers i accessibilitat. Els dos objectius principals d'aquesta tesi van ser investigar el paper de l'expressió de la proteïna CD5L secretada per macròfags en TAM en càncers de pulmó i fetge, contribuint al desenvolupament d'una nova immunoteràpia dirigida a CD5L, i analitzar el proteoma dels monòcits circulants en cirrosi i càncer de fetge per identificar nous biomarcadors i vies biològiques alterades que es produeixen en el carcinoma hepatocellular (CHC). Mostrem que l'expressió de CD5L en TAM està relacionada amb un mal pronòstic en l'adenocarcinoma pulmonar papillar (PAC) i CHC. A més, el bloqueig de CD5L amb un anticòs monoclonal en un model de ratolí va reduir la mida del tumor i va reprogramar el TME a un estat proinflamatori. També hem descobert vies desregulades que afecten l'activitat dels monòcits en la cirrosi i el CHC, i hem identificat un nou panell de receptors cel·lulars com un potencial biomarcador sanguini per al CHC. Aquestes troballes marquen un progrés significatiu en la creació d'una nova immunoteràpia contra el càncer que indueix canvis beneficiosos en el TME i la identificació d'un biomarcador prometedor per a la detecció de CHC.