Implicación de la calmodulina y del AMP cíclico en la activación proliferativa hepatocelular

Abstract

La regeneración hepática es un excelente modelo para estudiar de una manera “in vivo” los mecanismos que regulan la proliferación hepatocelular después de practicar una hepatectomía parcial. Después de practicar dicho estímulo a una rata, pueden observarse una serie de cambios moleculares implicados en el desencadenamiento de la síntesis del ADN entre los cuales cabe destacar: un incremento bifásico intracelular de AMPcíclico cuyos valores máximos se alcanzan a las 4 y 12 horas de la regeneración, un aumento de la concentración de calmodulina citosólica entre las 8-12 horas post-hepatectomía y un incremento de la actividad quinasa dependiente de AMPcíclico citosólica con un valor máximo entre las 14-16 horas postoperación. El objetivo principal de la tesis es averiguar si entre estos 3 factores existe alguna relación entre si y por tanto forman parte de una única vía reguladora, o si por el contrario son factores independientes entre sí perteneciendo a diferentes vías reguladoras que culminarían en la duplicación del ADN.

Los resultados obtenidos indican que durante la fase prerreplicativa de la regeneración hepática existen como mínimo dos vías que regularían la entrada de los hepatocitos a la fase S del ciclo celular. Una vía estaría regulada por el ampciclico y la calmoducina concretamente se demuestra que el primer incremento de AMPC es responsable del aumento de calmodulina en el citosol. Esta calmodulina citosólica por una parte postórica proteínas citosolicas (vía quinasas dependientes de calmodulina); por otra demostramos que transloca al núcleo asociándose a la matriz nuclear y cuyo valor máximo se alcanza a las 24 horas. Finalmente, la calmodulina sería parcialmente responsable del 2º aumento de AMPcíclico (12-14 horas).