Miniatura

Fitxers

DSC_TESI.pdf (25.93 MB)

Tipus de document

Tesi

Versió

Versió publicada

Data de publicació

2013-03-08

Tots els drets reservats

Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/36236

Caracterització funcional de la proteïna DOR en el múscul esquelètic

Títol de la revista

Autors

Director/Tutor

ISSN de la revista

Títol del volum

Recurs relacionat

Resum

[cat] DOR (Diabetes and Obesity Regulated) es va identificar com un factor de risc potencial associat a la diabetis mellitus de tipus 2. Concretament, s’observà com presentava una reducció de l’expressió del 77% en el múscul esquelètic de rates Zucker diabètiques i obeses. Aquesta observació es va estendre a subjectes obesos i diabètics de tipus 2. Estudis realitzats en models cel•lulars van permetre demostrar que DOR té almenys dues funcions diferenciades: d’una banda, és un coactivador de diferents receptors nuclears i, de l’altra, és un regulador de l’autofàgia. De fet, quan DOR es troba en el citoplasma es localitza parcialment en els autofagosomes i interacciona directament amb proteïnes associades a la membrana d’aquests orgànuls com són LC3 i GATE16. D’aquesta manera promou la formació dels autofagosomes. Tot i això, hi havia la necessitat de traslladar aquesta recerca a models animals que permetessin una visió més fisiològica de la funció de DOR. Considerant els antecedents descrits juntament amb el fet que el múscul és un dels teixits on l’expressió de DOR és més alta, ens portaren a plantejar com a objectius principals d’aquesta tesi doctoral trobar la funció de DOR en el múscul esquelètic i determinar la seva relació amb altres patologies que afecten aquest teixit (especialment la diabetis mellitus de tipus 2). Per portar-ho a terme s’utilitzaren models de ratolí de sobreexpressió i ablació de DOR específica en el múscul esquelètic. Això va permetre definir DOR com un nou regulador negatiu de la massa muscular. Així doncs, el guany de funció de DOR causà una reducció de la massa muscular, mentre que l’ablació de DOR va resultar en hipertròfia muscular. Aquests efectes foren primaris a alteracions en el funcionament de la fibra muscular adulta i no foren efectes indirectes deguts a canvis d’altres paràmetres que poden afectar la massa muscular com serien el tipus de fibra, el nivell d’apoptosi present en els músculs o defectes en el procés de formació de les fibres musculars (en aquest cas avaluat a través de la inducció del procés de regeneració). Els efectes de DOR sobre la massa muscular es podien explicar pel seu paper com a activador de l’autofàgia en el múscul esquelètic. El guany de funció de funció de DOR en aquest teixit va augmentar la taxa de degradació de proteïnes i el flux d’autofàgia, mentre que la seva ablació va reduir aquest flux. DOR incrementà la formació d’autofagosomes i colocalitzà amb LC3 en les fibres musculars, cosa que suggerí l’existència de mecanismes d’acció conservats entre el múscul esquelètic i cèl•lules en cultiu. A més, DOR també va augmentar l’expressió de gens relacionats amb la degradació de proteïnes en el múscul esquelètic de ratolins mascles dejunats. Aquest efecte s’explicà per l’augment de l’activitat FoxO i l’increment de l’activitat AMPK. Estudis en cèl•lules musculars en cultiu demostraren que l’activació d’AMPK per efecte del dejuni depenia dels nivells d’expressió de DOR. Concretament, la sobreexpressió de DOR va accelerar la fosforilació d’AMPK induïda pel dejuni mentre que la seva repressió va comprometre aquest procés. La inhibició de l’autofàgia bloquejà la fosforilació d’AMPK induïda pel dejuni, cosa que suggerí que l’efecte de DOR sobre AMPK està mediat a través dels seus efectes sobre l’autofàgia. Respecte la relació de DOR amb la diabetis, s’observà com el guany de funció de DOR afavoria la pèrdua de massa muscular en la diabetis induïda per estreptozocina. A més, resultats preliminars indicaren que l’ablació de DOR permetia mitigar aquests efectes. Sobre la base d’aquestes dades, proposem que la repressió de DOR en situacions de resistència a la insulina forma part d’un mecanisme adaptatiu per tal de preservar la massa muscular.

Matèries

Diabetis, Autofàgia, Expressió gènica, Aparell locomotor

Matèries (anglès)

Diabetes, Autophagy, Gene expression, Musculoskeletal system

Citació

Col·leccions

Tesis Doctorals - Departament - Bioquímica i Biologia Molecular (Biologia)

Citació

SALA CANO, David. Caracterització funcional de la proteïna DOR en el múscul esquelètic. [consulta: 13 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/36236]

Exportar metadades

JSON - METS

Compartir registre