Carregant...
Fitxers
Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Tots els drets reservats
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/49440
Estratègies terapèutiques dirigides a evitar resistències en adenocarcinoma ductal pancreàtic
Títol de la revista
Autors
Director/Tutor
ISSN de la revista
Títol del volum
Recurs relacionat
Resum
[cat] L’adenocarcinoma ductal pancreàtic (PDAC) és una de les principals causes de mort per càncer. De fet, pràcticament no hi ha hagut cap millora a nivell clínic des de l’establiment de la gemcitabina com a fàrmac d’elecció, tot i que s’han realitzat nombrosos assaigs clínics amb fàrmacs dirigits a restablir les principals vies de senyalització alterades. Per aquest motiu és necessari continuar desenvolupant diferents estratègies terapèutiques que aconsegueixin evitar l’aparició de resistències i millorar així aquests resultats tan decebedors. En base a aquests antecedents, l'objectiu general que s’ha plantejat en aquesta tesi ha estat l’assaig de diferents estratègies terapèutiques dirigides a evitar l’aparició de resistències en models cel•lulars i tumorals de PDAC. En primer lloc s’ha caracteritzat i analitzat la sensibilitat a diferents tractaments antitumorals de la subpoblació de cancer stem cells (CSC). Amb aquesta finalitat s’ha emprat el cultiu de tumorosferes, les quals presenten les característiques descrites per a les CSC. Així, s’ha demostrat que les tumorosferes són sensibles al tractament amb l’inhibidor tirosina-quinasa de l’IGF-IR NVP-AEW541 i l’inhibidor tirosina-quinasa dual d’EGFR i Her-2 lapatinib. A més, la combinació d’aquests dos fàrmacs mostra un efecte sinèrgic en aquesta subpoblació. D’altra banda, s’ha confirmat que l’adenovirus oncolític ICOVIR5 té capacitat per infectar les tumorosferes i, a més, la introducció del supressor tumoral p53 mitjançant l’adenovirus ICOVIR5-p53 potencia l’efecte citotòxic d’aquest adenovirus. La segona aproximació s’ha basat en l’avaluació de l’efecte de la inhibició d’IGFIR i l’activació de DR5 en un model ortotòpic generat a partir de fragments quirúrgics i en línies cel•lulars de PDAC. El resultat de l’assaig in vivo indica que el tractament combinat amb gemcitabina i els anticossos monoclonals AMG479, inhibidor d’IGF-IR, i AMG655, inductor de DR5, provoca una disminució del creixement tumoral en un model ortotòpic, tot i que no s’observa una millora significativa respecte l’efecte de la gemcitabina. La falta de potenciació de la combinació és deguda a l’activació de mecanismes antiapoptòtics, així com a l’activació de les vies d’IGF-IR i EGFR per part de l’AMG655. D’altra banda, in vitro s’observa resistència al tractament amb AMG479 a totes les línies assajades. En aquest sentit, s’observa una falta de manteniment dels efectes moleculars de l’AMG479, a diferència de l’efecte del NVP-AEW541, al qual són sensibles totes les línies emprades. Per a l’AMG655 i l’inductor de DR4/DR5 rhTRAIL es distingeixen línies sensibles i resistents al tractament, fet què es pot relacionar amb diferències en els nivells basals de DR5 i en la seva capacitat per activar l’apoptosi. Finalment, tot i que la combinació de l’AMG479 i l’AMG655 té un clar efecte antagònic, la inhibició d’IGF-IR amb el NVP-AEW541 i la inducció de DR5 amb el rhTRAIL té un potent efecte citotòxic. Finalment, s’ha analitzat l’activitat antitumoral de diferents adenovirus oncolítics en models ortotòpics de PDAC. En primer lloc s’ha avaluat l’efecte de l’administració de l’ICOVIR17K, dissenyat per degradar la matriu extracel•lular mitjançant l’expressió de hialuronidasa. Els resultats posen de manifest que aquest virus no redueix els tumors generats per implantació d’un fragment tumoral, tot i presentar la biodistribució esperada. En canvi, als tumors formats a partir de fragments digerits hi ha una major taxa de replicació viral, que es pot relacionar amb una menor presència d’estroma murí. A més, s’ha analitzat l’efecte sobre el creixement tumoral i les CSC de la injecció sistèmica dels virus ICOVIR15, ICOVIR15-TK/GCV i AduPARE1A en models ortotòpics generats a partir de digerits tumorals. Els resultats obtinguts mostren un efecte inhibidor sobre el creixement tumoral significatiu dels virus ICOVIR15-TK/GCV i AduPARE1A que inclou una acció sobre les CSC, significativa en el cas de l’AduPARE1A, ja que no augmenta la capacitat dels tumors per formar tumorosferes.
Matèries
Matèries (anglès)
Citació
Citació
URTASUN PLANS, Nerea. Estratègies terapèutiques dirigides a evitar resistències en adenocarcinoma ductal pancreàtic. [consulta: 15 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/49440]