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Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/56482
Células de cáncer escamoso de cavidad bucal y su respuesta a compuestos transportadores de aniones
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Resum
[spa] Las células tumorales adquieren una serie de características adaptativas específicas, como son la autosuficiencia en señales de crecimiento, insensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento, evasión de la apoptosis y potencial de proliferación ilimitado. A parte de estas características, la alteración de gradientes de pH entre los espacios intra y extracelular, también se considera un patrón adaptativo celular, que se inicia desde etapas muy tempranas durante el proceso de transformación neoplásica y que se mantiene durante el proceso de carcinogénesis e incrementa en la medida en que las células tumorales se hacen más agresivas. Estas alteraciones de gradientes de pH, se caracterizan por aumento del pH intracelular y disminución del pH extracelular, condiciones que se ha demostrado ejercen un efecto permisivo para la adquisición de las características celulares antes señaladas, que favorecen la progresión maligna. Así, la alcalinización del pH intracelular promueve el aumento de la proliferación celular y la evasión de la apoptosis, mientras que la acidificación del pH extracelular crea el ambiente propicio para la degradación de matriz extracelular que favorece la agresividad, invasión y metástasis. El transporte de iones a través de la membrana plasmática es un proceso fundamental para el mantenimiento y regulación del volumen celular, balance osmótico y el pH intracelular. Tanto, los aniones como los cationes, al ser solutos con carga negativa y positiva respectivamente, no pueden difundir libremente entre los espacios intra y extracelular, por lo que su transporte debe ser mediado por proteínas especializadas transmembrana que funcionan como canales o como transportadores simporte o antiporte. En células tumorales estas proteínas transportadoras se encuentran sobreexpresadas o hiperactivadas, lo que promueve el desequilibrio en el balance normal principalmente entre, Cl-, HCO3- e H+ a nivel intra y extracelular, lo cual en consecuencia genera el desarrollo de las alteraciones en el gradiente de pH. El desarrollo de fármacos capaces de promover la disrupción del gradiente de pH característico del microambiente tumoral, constituye una prometedora estrategia terapéutica antitumoral. Estudios previos han demostrado que compuestos de origen natural como las prodigininas y tambjaminas promueven muerte celular relacionada con su capacidad de desacoplar las H+-ATPasas a nivel lisosomal y mitocondrial, lo cual promueve la alcalinización de estos compartimentos intracelulares, este efecto ha sido atribuido a la habilidad de estos compuestos como transportadores simporte H+/Cl-. En el presente trabajo de tesis doctoral, hemos estudiado una serie de compuestos sintéticos derivados de la familia de las prodigininas y tambjaminas, así como de compuestos de origen orgánico como la urea, que actúan principalmente como transportadores de aniones como el bicarbonato (HCO3-) y cloruro (Cl-), con el objetivo de determinar la relación entre su capacidad como transportadores de aniones y su efecto in vitro a nivel de procesos celulares como citotoxicidad, apoptosis y migración celular en células de cáncer escamoso de cavidad bucal. Los resultados obtenidos indican que un patrón común entre los diferentes compuestos estudiados es su capacidad como eficientes transportadores de Cl-, principalmente por un mecanismo antiporter Cl-/HCO3-. Esta propiedad les permite revertir gradientes de pH, promoviendo la alcalinización de lisosomas observado en los ensayos con la coloración vital con naranja de acridina. Esta capacidad de interferir con el pH fue correlacionada con su efecto como agentes citotóxicos, apoptóticos, inhibidores de la migración celular y como agentes sensibilizantes al efecto de fármacos antitumorales tipo bases débiles. Estos hallazgos sugirieren que el efecto de estos compuestos a nivel del pH de orgánulos intracelulares, podría ser un mecanismo esencial para ejercer su actividad citotóxica, ya que los análogos con baja o nula capacidad como transportadores de aniones fueron incapaces de inducir cambios en el pH de estos compartimentos y muerte celular.
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IGLESIAS HERNÁNDEZ, Paulina. Células de cáncer escamoso de cavidad bucal y su respuesta a compuestos transportadores de aniones. [consulta: 10 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/56482]