Identification of VAT1 as a regulator of lipid metabolism at mitochondria endoplasmic reticulum contact sites and implications in liver pathology

Abstract

[eng] Lipid homeostasis is of vital importance for cellular health and its disruption is a hallmark of disease. Recently, our lab reported that ablation of Mitofusin 2 (MFN2) leads to liver disease, a phenotype driven by deficient phosphatidylserine (PS) transport at the mitochondria- endoplasmic reticulum (ER) contact sites (MERCs). Despite the capacity of MFN2 to extract PS from membranes and generate PS-rich domains, evidence suggested that it does not possess lipid transport properties. In this study, we propose that Vesicle amine transport protein 1 (VAT1) localises at MERCs, interacts with MFN2 and its PS transport capacity is modulated by MFN2 in vitro. Our results in cells additionally suggest a functional relationship between VAT1 and MFN2. Finally, our study reveals that ablation of hepatic VAT1 in mice leads to sex-dependent metabolic adaptations and has a detrimental effect on the lipid profile of mitochondria-associated membranes, ER and pure mitochondria.

[cat] L'homeòstasi lipídica és de vital importància per a la salut cel·lular i la seva interrupció és un segell distintiu de la malaltia. Recentment, el nostre laboratori va reportar que l'ablació de la mitofusina 2 (MFN2) condueix a una malaltia hepàtica, un fenotip impulsat pel transport deficient de fosfatidilserina (PS) als llocs de contacte mitocondri-reticle endoplasmàtic (ER) (MERC). Malgrat la capacitat de MFN2 per extreure PS de les membranes i generar dominis rics en PS, l'evidència experimental suggereix que no posseeix propietats de transport de lípids. En aquest estudi, proposem que la proteïna de transport d'amina de vesícula 1 (VAT1) localitza als MERC, interacciona amb MFN2 i la seva capacitat de transport de PS està modulada per MFN2 in vitro. Els nostres resultats en cèl·lules suggereixen, a més, una relació funcional entre VAT1 i MFN2. Finalment, el nostre estudi revela que l'ablació de VAT1 hepàtic en ratolins condueix a adaptacions metabòliques dependents del sexe i té un efecte perjudicial sobre el perfil lipídic de les membranes associades a mitocondris, ER i mitocondris purs.