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Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/125696
Heterómeros de receptores de dopamina D1 y de histamina H3 como potenciales dianas terapéuticas en trastornos adictivos y enfermedades neurodegenerativas
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Resum
[spa] Los GPCRs son proteínas de membrana versátiles capaces de ser activadas por una amplia variedad de estímulos y son responsables de la transducción de señales extracelulares de manera específica. Regulan múltiples procesos fisiológicos, por lo que constituyen el 34% de las dianas de los fármacos comercializados en la actualidad. Aun así, existe el problema de la falta de selectividad de los ligandos ortostéricos y de la gran variedad de procesos que se ven modulados por la estimulación de un mismo GPCR dependiendo de su localización o interacción con otras proteínas. Concretamente, las interacciones con otros receptores a nivel de membrana plasmática son capaces de afectar notablemente a las propiedades del receptor, por lo que la formación de complejos homodiméricos, heterodiméricos y oligoméricos de orden superior da lugar a un nuevo tipo de diana farmacológica con una posible especificidad de localización y con características bioquímicas y/o funcionales demostrablemente diferentes a las de sus componentes individuales.
El sistema histaminérgico ha mostrado su capacidad de modular un gran abanico de procesos fisiológicos, muchos de los cuales son también regulados por la dopamina, lo que sugiere la necesidad de un equilibrio y comunicación entre ambos sistemas de neurotransmisión. En esta Tesis se ha profundizado en la caracterización farmacológica y funcional de la heteromerización entre receptores dopaminérgicos D1 e histaminérgicos H3 y sus isoformas, así como la interacción de éstos con otros receptores y su posible implicación en diversos desórdenes neurológicos.
Con respecto a los trastornos por adicción a cocaína, se sabe que, además del DAT, el receptor D1 juega un papel importante y se encuentra sobreactivado. En esta Tesis se ha descrito un nuevo mecanismo por el cual la cocaína ejercería sus efectos, que consiste en el bloqueo de la acción inhibitoria que el receptor H3 ejerce sobre el receptor D1. Este bloqueo se produce por la unión de la cocaína al receptor σ1 en el complejo heterotrimérico formado por receptores σ1-D1-H3 y se han propuesto a antagonistas de receptores σ1 y de H3 como una posible terapia combinatoria para reducir los efectos de la cocaína.
En etapas tempranas de la enfermedad de Huntington también se produce una sobreactivación de receptores D1 que provoca un desequilibrio en la transmisión dopaminérgica y finalmente muerte celular. En esta Tesis se ha identificado la formación de heterómeros de receptores D1-H3 en la corteza, núcleo estriado e hipocampo de ratones modelo de la enfermedad, cuyo tratamiento temprano con tioperamida, un antagonista del receptor H3, ha mostrado la capacidad de prevenir la muerte celular y la aparición de déficits cognitivos.
El glutamato es un neurotransmisor excitatorio que también provoca muerte celular por excitotoxicidad cuando es liberado en exceso y se ha asociado con la disfunción neuronal y neurodegeneración presentes en la enfermedad de Alzheimer, concretamente por la sobreactivación crónica de receptores NMDA extrasinápticos. En esta Tesis se ha descrito que los receptores D1 y H3 forman complejos heterotriméricos con el receptor NMDA en la corteza cerebral de ratones modelo de esta enfermedad y se ha descrito la capacidad de antagonistas del receptor H3 de regular negativamente la señalización e inducción de muerte celular excitotóxica inducida por la sobreactivación tanto del receptor D1 como del receptor NMDA.
Por último, se han identificado ligandos del receptor H3 capaces de modular alostéricamente tanto la unión de la dopamina al receptor D1 como su funcionalidad. También se han caracterizado funcionalmente distintas isoformas del receptor H3 con importantes implicaciones para la transmisión histaminérgica, así como su capacidad de heteromerizar con el receptor D1 y con el receptor NMDA, pudiendo formar también complejos heterotriméricos con ambos receptores.
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RODRÍGUEZ RUIZ, Mar. Heterómeros de receptores de dopamina D1 y de histamina H3 como potenciales dianas terapéuticas en trastornos adictivos y enfermedades neurodegenerativas. [consulta: 10 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/125696]