Fitxers
Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Tots els drets reservats
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/229877
Governant l’estereoquímica: Reaccions asimètriques catalitzades per complexos quirals de níquel(II) per a la síntesi de molècules bioactives
Títol de la revista
Autors
Director/Tutor
ISSN de la revista
Títol del volum
Recurs relacionat
Resum
[cat] [cat] Històricament, la Síntesi Orgànica s’ha concebut com un banc de proves per a l’exploració de noves transformacions en el camí cap a una molècula objectiu. A més, també ha esdevingut una disciplina clau en el descobriment i desenvolupament de nous fàrmacs, ja que ha permès l’accés a estructures quirals complexes. En concret, la Catàlisi Asimètrica s’ha consolidat com una eina fonamental per a la síntesi eficient i selectiva d’aquests compostos bioactius, en què la distribució espacial dels àtoms determina la seva activitat farmacològica. De fet, resulten especialment rellevants aquells mètodes estereodivergents que permeten obtenir sistemàticament tots els possibles estereoisòmers d’una determinada estructura, ampliant la biblioteca de compostos que s’obtenen a partir dels mateixos materials de partida. En aquest context, el desenvolupament de noves metodologies catalítiques per a la construcció selectiva d’enllaços carboni-carboni i la formació controlada de nous estereocentres té com a objectiu poder obtenir qualsevol molècula quiral amb la configuració tridimensional adequada. Una estratègia que esdevé un repte central de la química orgànica moderna i un element essencial en la síntesi de biomolècules amb propietats terapèutiques. Així, aquesta Tesi Doctoral es centra en l’estudi de noves aproximacions estereoselectives de formació d’enllaços carboni-carboni mitjançant reaccions directes i asimètriques, catalitzades per complexos quirals de níquel(II), de diferents tioimides i espècies oxocarbèniques generades en el mateix medi de reacció. Transformacions sintètiques eficients, estereoselectives i modulars per a la formació d’estructures altament funcionalitzades que s’apliquen a la síntesi total de molècules bioactives. D’una banda, es descriu el desenvolupament de la reacció entre tioimides i cations oxocarbeni derivats d’aldehids aromàtics per a la formació directa dels adductes aldòlics anti protegits com a èters de silici amb bona eficiència i elevada selectivitat. A més, els productes de tipus anti-α-azido-β-sililoxi carbonílics, obtinguts de la reacció aldòlica amb l’N-azidoacetil, s’han usat com a intermedis claus per a la síntesi de dos fragments peptídics presents en dues molècules naturals d’estructura complexa com la kasumigamida i l’atratumicina. De l’altra, s’estudia la metodologia anàloga quan s’utilitzen acetals dialquílics com a electròfils. Així, la reacció amb acetals aromàtics permet la formació d’estructures de tipus aldòlic de configuració sin amb bon rendiment i diastereoselectivitats moderades, en una transformació que complementa l’obtenció dels aldols anti convenientment protegits. En canvi, els estudis preliminars amb acetals α,β-insaturats mostren la possibilitat de dissenyar un procediment eficient per a l’obtenció de productes lleugerament diferents amb elevades possibilitats sintètiques, que en certa manera complementaria l’addició de Michael estereodivergent descrita en el mateix grup de recerca. Al seu torn, el desenvolupament de la reacció de les N-azidoacetil tioimides amb acetals aromàtics ha destapat el caràcter estereodivergent d’aquesta transformació, que proporciona els adductes β-alcoxi-α-azido carbonílics de configuració sin i anti en funció del catalitzador i la naturalesa de la tioimida emprada. A més, s’inclou una anàlisi exhaustiva de la reacció amb acetals aromàtics de grandària ben diversa, en un intent per entendre la configuració relativa del producte majoritari que s’obté en cada cas. Finalment, el treball culmina amb l’aplicació de la metodologia estereodivergent desenvolupada a la síntesi total de l’eliglustat, un fàrmac utilitzat en el tractament de la malaltia de Gaucher de tipus I, i la del seu epímer en C2. Un plantejament sintètic comú per ambdues molècules que il·lustra el potencial de controlar el curs estereoquímic i d’accedir selectivament a tots els estereoisòmers d’un compost biològicament actiu. En conjunt, aquesta Tesi Doctoral aporta noves eines de catàlisi asimètrica amb complexos quirals de níquel(II), alhora que amplia la reactivitat d’N-acil tioimides amb cations oxocarbeni i mostra la utilitat sintètica d’aquestes metodologies en la síntesi de molècules altament funcionalitzades com l’eliglustat. A més, el treball experimental es complementa amb estudis teòrics que confirmen la configuració dels adductes obtinguts i apuntalen el mecanisme de reacció que es proposa en cada cas.
[eng] Organic synthesis has evolved from a conceptual testing ground for new transformations into a central discipline in the discovery and development of pharmaceutical agents, enabling access to structurally complex chiral molecules. In this context, asymmetric catalysis has emerged as a powerful strategy for the efficient and selective synthesis of bioactive compounds, where stereochemistry plays a decisive role in its biological activity. Particularly, stereodivergent methodologies that allow access to multiple stereoisomers from common starting materials are of interest in modern organic synthesis. Thus, this Thesis focuses on the development of new stereoselective carbon–carbon bond-forming methodologies based on direct and asymmetric reactions between thioimides and oxocarbenium species generated in situ, catalysed by chiral nickel(II) complexes. These transformations constitute efficient, modular and highly stereoselective tools for the construction of highly functionalised molecular architectures, with direct application to the synthesis of bioactive compounds. First, the asymmetric aldol reaction between thioimides and oxocarbenium cations derived from aromatic aldehydes enabled the direct formation of anti-aldol adducts protected as silyl ethers with high efficiency and excellent selectivity. Anti-α-azido-β-silyloxy carbonyl compounds obtained from N-azidoacetyl thioimides were employed as key intermediates in the synthesis of peptide fragments present in structurally complex natural products such as kasumigamide and atratumycin. Afterwards, the methodology was extended to the use of dialkyl acetals as electrophiles. Reactions with aromatic acetals afforded syn-aldol-type products in good yields and moderate diastereoselectivities, complementing the synthesis of suitably protected anti-aldols. Also, preliminary studies with α,β-unsaturated acetals provided access to structurally distinct products with significant synthetic potential. Notably, reactions involving N-azidoacetyl thioimides and aromatic acetals displayed a stereodivergent outcome, providing either syn or anti β-alkoxy-α-azido derivatives depending on the catalyst and thioimide employed. Finally, the stereodivergent strategy was applied to the total synthesis of eliglustat, a drug used in the treatment of type I Gaucher disease, and its C2 epimer. A common synthetic approach that illustrates the potential to control the stereochemical outcome and selectively access all stereoisomers of a chiral compound. The experimental results are supported by theoretical studies that validate both product configurations and proposed mechanisms.
[eng] Organic synthesis has evolved from a conceptual testing ground for new transformations into a central discipline in the discovery and development of pharmaceutical agents, enabling access to structurally complex chiral molecules. In this context, asymmetric catalysis has emerged as a powerful strategy for the efficient and selective synthesis of bioactive compounds, where stereochemistry plays a decisive role in its biological activity. Particularly, stereodivergent methodologies that allow access to multiple stereoisomers from common starting materials are of interest in modern organic synthesis. Thus, this Thesis focuses on the development of new stereoselective carbon–carbon bond-forming methodologies based on direct and asymmetric reactions between thioimides and oxocarbenium species generated in situ, catalysed by chiral nickel(II) complexes. These transformations constitute efficient, modular and highly stereoselective tools for the construction of highly functionalised molecular architectures, with direct application to the synthesis of bioactive compounds. First, the asymmetric aldol reaction between thioimides and oxocarbenium cations derived from aromatic aldehydes enabled the direct formation of anti-aldol adducts protected as silyl ethers with high efficiency and excellent selectivity. Anti-α-azido-β-silyloxy carbonyl compounds obtained from N-azidoacetyl thioimides were employed as key intermediates in the synthesis of peptide fragments present in structurally complex natural products such as kasumigamide and atratumycin. Afterwards, the methodology was extended to the use of dialkyl acetals as electrophiles. Reactions with aromatic acetals afforded syn-aldol-type products in good yields and moderate diastereoselectivities, complementing the synthesis of suitably protected anti-aldols. Also, preliminary studies with α,β-unsaturated acetals provided access to structurally distinct products with significant synthetic potential. Notably, reactions involving N-azidoacetyl thioimides and aromatic acetals displayed a stereodivergent outcome, providing either syn or anti β-alkoxy-α-azido derivatives depending on the catalyst and thioimide employed. Finally, the stereodivergent strategy was applied to the total synthesis of eliglustat, a drug used in the treatment of type I Gaucher disease, and its C2 epimer. A common synthetic approach that illustrates the potential to control the stereochemical outcome and selectively access all stereoisomers of a chiral compound. The experimental results are supported by theoretical studies that validate both product configurations and proposed mechanisms.
Matèries
Matèries (anglès)
Citació
Citació
MELLADO HIDALGO, Miguel. Governant l’estereoquímica: Reaccions asimètriques catalitzades per complexos quirals de níquel(II) per a la síntesi de molècules bioactives. [consulted: 13 of July of 2026]. Available at: https://hdl.handle.net/2445/229877