Carregant...
Fitxers
Tipus de document
TesiVersió
Versió publicadaData de publicació
Llicència de publicació
Si us plau utilitzeu sempre aquest identificador per citar o enllaçar aquest document: https://hdl.handle.net/2445/190845
Nous antagonistes del receptor NMDA pel tractament de la malaltia d’Alzheimer. Caracterització farmacològica in vivo
Títol de la revista
Autors
ISSN de la revista
Títol del volum
Resum
[cat] Actualment, el tractament de la malaltia d’Alzheimer (MA) és una necessitat mèdica no coberta, ja que només existeixen tres grups de fàrmacs aprovats que no són suficientment eficaços pel control de la malaltia. La naturalesa complexa de la fisiopatologia de la MA i la manca de biomarcadors són els principals obstacles per al desenvolupament de nous fàrmacs pel tractament de la MA. Tenint en compte l’alta taxa de fracàs, l’optimització dels fàrmacs ja en el mercat representa una eina interessant ja que es reduirien els costos en comparació amb l’assaig de nous compostos dirigits a noves dianes.
La memantina, un antagonista dels receptors N-metil-D-aspartat (NMDA), ha demostrat beneficis clínics en relació tant en aspectes cognitius i no cognitius, com en vies moleculars implicades en el procés neurodegeneratiu. Malgrat tot, la seva efectivitat és limitada. Per aquest motiu, aquesta tesi doctoral s’ha centrat en caracteritzar farmacològicament en models in vivo dos nous compostos anàlegs a la memantina (l’RL-208 i l’UB-ALT-EV) que s’han desenvolupat amb l’objectiu de millorar l’eficàcia terapèutica de la memantina. Durant la tesi doctoral, es van dur a terme estudis cognitius i de comportament en el nematode C.elegans, en un model de ratolí amb senescència accelerada (SAMP8) i en un model de ratolí transgènic de la MA, el 5XFAD, després del tractament amb els nous antagonistes. A més, es va avaluar molecularment vies associades a la MA per poder avaluar l’efecte modulador dels antagonistes dels receptors NMDA sobre elles.
Els resultats obtinguts en el models animals de ratolí demostren com el tractament crònic per via oral a una dosi baixa amb els nous compostos és capaç de millorar les alteracions de la memòria, així com regular les alteracions de la conducta social i el comportament de tipus ansiós. Per altra banda, el compost UB-ALT-EV va demostrar efectes positius sobre els dèficits locomotors i del comportament els cucs C.elegans causats per l’acumulació del pèptid β-amiloide. Així mateix, els antagonistes del receptor NMDA avaluats van reduir els marcadors neuropatològics típics de la MA com la formació i l’acumulació del pèptid Aβ i la fosforilació de la proteïna tau. De la mateixa manera es va demostrar l’efectivitat dels nous compostos en la modulació de vies de senyalització molecular implicades en la neurodegeneració, com la desregulació dels nivells de calci intracel·lular, l’estrès oxidatiu, el flux autofàgic i la neuroinflamació.
De manera global, els estudis duts a terme en aquesta tesi permeten demostrar l’efecte neuroprotector dels dos antagonistes del receptor NMDA a més de suggerir que l’optimització de fàrmacs aprovats suposa una estratègia de desenvolupament de nous fàrmacs que permetria l’abordatge de la MA de manera més eficaç. Particularment, donada la capacitat dels nous compostos de regular no només aspectes cognitius i no cognitius sinó també vies moleculars implicades en el procés neurodegeneratiu, aquestes noves teràpies podrien acabar sent considerades com teràpies modificadores de la malaltia i no només tractaments simptomatològics.
Descripció
Matèries (anglès)
Citació
Citació
COMPANYS ALEMANY, Júlia. Nous antagonistes del receptor NMDA pel tractament de la malaltia d’Alzheimer. Caracterització farmacològica in vivo. [consulta: 3 de desembre de 2025]. [Disponible a: https://hdl.handle.net/2445/190845]